I-INTRODUCTION

L'inflammation est une réaction normale de défense et d'adaptation de l'organisme vis-à-vis d'agresseurs. Ainsi sous l'influence d'agents agressifs endogènes ou le plus souvent exogènes, l'organisme réagit par une série d'évènements locaux et généraux faisant intervenir des acteurs (cellulaires et humoraux) qui entrent en action selon une chronologie précise. Ces phénomènes tendent à protéger l'organisme contre ses agresseurs, mais s'expriment en même temps par des manifestations pathologiques. D'abord aiguë, l'inflammation peut devenir chronique et conduire à des lésions irréversibles, notamment à de la fibrose.
Les agresseurs provoquent l'inflammation directement et/ou par l'intermédiaire de la réaction immunitaire spécifique. Ces agresseurs sont de nature soit physique (traumatismes mécaniques, chaud, froid, irradiations), soit physicochimique (précipitation intratissulaire de cristaux), soit chimique (produits toxiques ou corrosifs), soit biologique (bactéries, parasites, virus, cellules néoplasiques...).
La réaction inflammatoire a un point de départ local vasculaire, puis s'étend aux tissus irrigués par les vaisseaux atteints, avec localement rougeur, chaleur, oedème et douleur consécutifs à la vasodilatation. Ces lésions inflammatoires sont le résultat d'une série de processus cellulaires (afflux de PN (polynucléaires) neutrophiles, plaquettes et macrophages) et biochimiques (libération de substances vasoactives (dérivés de l'acide arachidonique, PAF acether, vasoamines) ou agressives et toxiques (hémoglobine, enzymes protéolytiques et ions superoxydes)).
L'inflammation a de plus des répercussions systémiques comprenant fièvre, douleur, hyperleucocytose et perturbation de l'équilibre des protéines plasmatiques. Enfin, elle évolue vers soit la restitution ad integrum signant le succès de la réaction inflammatoire, soit des séquelles tissulaires, soit la mort de l'individu. Dans ces deux derniers cas, il y a échec partiel ou total de la réaction inflammatoire. Différentes cellules interviennent aux différentes phases de la réaction inflammatoire, surtout par l'intermédiaire de facteurs qu'elles synthétisent.

I-1. Les facteurs solubles

Les facteurs solubles qui interviennent dans la réaction inflammatoire sont nombreux. On peut les classer en plusieurs catégories.

I-1.1.Les cytokines
I-1.1.1./ Les cytokines de masse moléculaire élevée
Les principales cytokines pro-inflammatoires de ce groupe sont l'IL1, l'IL6, l'IL11 et les TNFa et ß. L'IL1 et les TNF sont les cytokines qui apparaissent le plus précocement lors de la réaction inflammatoire.
L'IFNg est indirectement inflammatoire, en favorisant la production d'IL1 par les macrophages et en gênant celle d'IL10. En effet, cette dernière est un inhibiteur de la libération des cytokines proinflammatoires l'IL1, l'IL6, et les TNF. L'IL12 et l'IL18 agissent en induisant la synthèse de l'IFNg , alors que l'IL17 provoque la production d'IL6 et d'IL8.
Les GM-CSF, G-CSF et M-CSF sont aussi pro-inflammatoires indirectement en induisant la production par les monocytes/macrophages, d'IL1 et parfois d'IL6 ou de TNFa. Quant au TNFb, il stimule la synthése d'IL1 et a une forte activité chimiotactique pour les macrophages et fibroblastes.
I-1.1.2./ Les cytokines de faible masse moléculaire (SIS : small induced secreted) ou chémokines ou chimiokines
Ces cytokines sont chimiotactiques surtout pour les neutrophiles, les macrophages et parfois les éosinophiles ou les lymphocytes ou les NK, qu'elles ont en plus la faculté d'activer. Ces chémokines sont de petites protéines ayant un poids moléculaire compris entre 8 et 16 kDa. Elles ont 30% d'homologies entre elles et possèdent une structure tridimensionnelle commune composée de trois feuillets b et d'une partie C-terminale en hélice a. Les chémokines ont des cystéines (C) dans des positions conservées permettant la formation de ponts disulfures avec d'autres cystéines de la molécule. Pour la majorité des chémokines, deux cystéines sont conservées. Lorsque ces cystéines sont côte à côte, elles permettent de définir une sous-famille CC dont les gènes chez l'homme sont sur le chromosome 17 ou 9 ou 2. Une autre sous-famille CXC comporte deux cystéines séparées par un autre acide aminé (beaucoup des membres de cette famille exprime le motif ELR : glutamate-leucine-arginine). Les gènes de cette sous-famille sont portés par le chromosome 14 ou 10. Une 3ème sous-famille C n'a qu'une cystéine, mais présente une forte homologie au niveau de l'extrémité carboxyl avec le groupe C-C. Leurs gènes se trouvent sur le chromosome 11. Une dernière sous-famille CX3C comporte deux cystéines séparées par 3 autres acides aminés (figure IX-1a) et des gènes situés sur le chromosome 16. Les gènes codant pour les membres d'une sous-famille sont localisés au niveau de zones voisines du même chromosome, montrant une duplication vraisemblable d'un gène ancestral.
Les chémokines sont donc réparties en sous-familles d'après leur structure et leurs homologies génétiques : les CXC-chémokines, les CC-chémokines, les C-chémokines et les CX3C-chémokines. Comme souvent, plusieurs noms désignent une même chémokine : une unification de la nomenclature a été proposée à la conférence de Keystone (Tableau IX-Ia) en se référant à la nomenclature de leurs récepteurs (Tableau IX-Ib). Cette nomenclature des récepteurs est fondée sur une numérotation à partir de 1 à l'intérieur de chacune des sous-familles de récepteurs de chémokines, par exemple : CXCR1, CCR1, XCR1 et CX3CR1. Il existe des récepteurs dits orphelins car leur ligand n'est pas encore identifié. Les récepteurs des chémokines possédent sept domaines transmembranaires et sont couplés aux protéines G (figureIX-1b).
Le tableau IX-Ic indique les caractéristiques de certaines de ces chémokines, le tableau IX-Id se rapporte à la répartition des récepteurs sur les T, B et cellules dendritiques et la figure IX-1c résume la répartition des récepteurs sur l'enssemble des cellules.
I-1.1.2.1/ Les sous-famille de chémokines
I-1.1.2.1.1./ Sous-famille des CXC-chémokines
Environ une quinzaines de chémokines de cette sous-famille a été identifiée chez l'homme. Les gènes humains qui codent pour ces protéines, sont sur le chromosome 14 dans la région ql2-21, sauf pour le gène de SDF-1 (stromal-cell-derived factor) présent sur le chromosome 10. La chimiokine la plus connue est l'IL-8. L'IL-8 des cellules endothliales est impliquée dans l'adhérence des neutrophiles sur ces cellules endothéliales.
Le produit de l'oncogène GRO (growth-related gene product ou MGSA : melanoma growth stimulatoiy activity) a initialement été connu pour sa capacité à activer la prolifération d'une lignée de mélanome. Il existe trois gènes GROa, GROb, GROg (ayant jusqu'à 88 % d'homologie) codant pour trois protéines très voisines : CXCL1, 2 et 3. D'autres CXC-chémokines, ENA-78 (epithelial-cell-derived neutrophil-activating peptide 78 ou CXCL5), GCP-2 (granulocyte chemotactic protein 2 ou CXCL6 ) et NAP-2 (neutrophil-activating peptide 2 ou CXCL7) ont, comme les précédentes, un effet chimiotactique pour les neutrophiles.
Une partie de ces chémokines possède, du côté N-terminal un motif ELR (glutamate-leucine-arginine) qui semble conférer un effet chimiotactique pour les neutrophiles.
Il existe d'autres CXC - chémokines qui n'ont pas de motif ELR : comme PF-4 (platelet factor 4 ou CXCL4) qui a été la première chimiokine purifiée à partir de plaquettes; l'IP-10 (interferon g-induced protein 10 ou CXCL10); le Mig (monokine induced by interferon ou CXCL9) dont la sécrétion est induite par l'interféron g. L'IP-10 est produit par de nombreuses cellules, tandis que le Mig est seulement sécrété par les macrophages stimulés par I'IFNg.
La chimiokine SDF-1 (stromal-cell-derived factor) provient de façon constitutive des cellules stromales de la moelle osseuse. Le défaut du gène SDF-1 chez la souris a un effet négatif sur la maturation des lymphocytes T, sur l'angiogenèse et sur l'organogenése cardiaque.
I-1.1.2.1.2./ Sous-famille des CC-chémokines
Dans cette sous-famille, les gènes humains codant pour ces chémokines sont sur la région q11.2-12 du chromosome 17. Cependant les gènes codant pour MIP-3b (macrophage inflammatory protein 3b) ou ELC (Epstein Barr virus induced gene l ligand chemokine ou CCL19) et pour MIP-3a./LARC (liver and activation-regulated chemokine ou CCL20) sont respectivement au niveau du chromosome humain 9 et du chromosome 2. Plus de 25 molécules différentes appartiennent à cette sous-famille chez l'homme.
Parmi celles-ci, le MCP-1 (monocyte chemoattractant protein ou CCL2), chef de file de la famille des CC-chémokines, a une activité chimiotactique pour les monocytes, mais pas pour les neutrophiles. MCP-1 est chimiotactique pour les cellules NK et les lymphocytes T, et provoque la dégranulation des basophiles.
Quatre autres CC-chémokines, MCP-2 à 4 (CCL3, 2, 13), présentent aussi une activité chimiotactique pour les monocytes. Les CC-chémokines MIP-1a (macrophage inflammatory protein a ou CCL3) et MIP1b sont produites, comme leur nom l'indique, par une lignée monocytaire activée par le LPS. MIP1a attire et active les monocytes avec une efficacité supérieure à celle de MIP1b, mais plus faible que celle de MCP-1. MIP-la attire surtout les lymphocytes T CD8+ alors que MIP1b est chimiotactique pour les lymphocytes T CD4+. Les autres cibles de MIP-la, sont les cellules dendritiques, les cellules NK, les éosinophiles et plus faiblement les basophiles. MIP-1b ne présente pas cette activité chimiotactique pour les cellules dendritiques. RANTES (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted ou CCL5) attire les lymphocytes T mémoires, les cellules NK, les cellules dendritiques, les éosinophiles, et les basophiles (comme MCP-1, il dégranule ces derniers).
L'éotaxine (CCL11) a une puissante activité chimiotactique pour les éosinophiles, d'où son nom. Cependant, elle agit aussi sur les basophiles. L'éotaxine et l'IL-5 favorisent ensemble l'infiltration par les éosinophiles.
L'I-309 (CCL1) attire les monocytes, HCC-1 (hemofiltrate CC chemokine 1 ou CCL14) mitogène pour les cellules CD34+ et TARC (thymus and activation regulated chemokine ou CCL17) est exprimée dans le thymus et attire seulement les lymphocytes T. MIP-3a/LARC (CCL20) est notamment présente dans le thymus et le foie foetal et MIP-3b (CCL19) dans le thymus et les nodules lymphoïdes.
I-1.1.2.1.3./ Sous-famille des C-chémokines
Les membres de la sous-famille C-chimiokine, lymphotactine (XCL1) et SCM-1b (single cysteine motif 1b ou XCL2) ont leurs gènes localisés sur le chromosome 1 humain dans la région q23. La lymphotactine et la SCM-1b sont chimiotactiques pour les lymphocytes.
I-1.1.2.1.4./ Sous-famille des CXXXC-chémokines
La quatrième sous-famille des chémokines : les CX3C-chémokines, représentées par la fractalkine (ou neurotactine ou CX3CL1), possède un domaine hydrophile extracellulaire de 77 AA et un domaine hydrophobe de 18 AA qui permet son implantation dans la membrane plasmique. La fractalkine se trouve à la surface des cellules endothéliales et de certaines cellules du cerveau. Le domaine extracellulaire peut être protéolysé libérant une chémokine soluble chimiotactique pour les monocytes, les lymphocytes T et les neutrophiles.
I-1.1.2.2./ Rôle des chémokines
-a- Migration cellulaire et inflammation
Les chémokines recrutent dans le torrent circulatoire et les tissus, les cellules participant au phénomène inflammatoire. Certaines chémokines, comme MCP-1, accroissent la synthèse et l'expression d'intégrines par les cellules endothéliales et donc la fixation des leucocytes circulant sur l'endothélium vasculaire.
L'IL-8 accroît la perméabilité vasculaire et favorise la sortie des leucocytes activés.
Les lymphocytes T mémoires CD45RO+ ayant comme inducteur uniquement RANTES et MCP-1, ces deux chémokines ont un rôle majeur dans le recrutement des cellules mémoires.
SDF-1 est important dans la migration des cellules souches myéloïdes du foie foetal vers la moelle osseuse.
L'éotaxine est responsable des infiltrations tissulaires par les éosinophiles.
Le type d'infiltrat dans une maladie inflammatoire est le reflet des chémokines produites par le tissu cible. Ainsi, les taux élevés d'IL-8 et de MCP-1 dans le liquide synovial des articulations des sujets avec PR sont responsablesde la présence de cellules inflammatoires dans ces articulations. La MCP-1 augmentée dans les artères des athéromateux pourrait participer aux lésions d'athérosclérose en recrutant les macrophages au sein des plaques d'athérome. Les grandes quantités d'IL-8 et de GRO-a des lésions cutanées des psoriasiques expliquent les infiltrations de neutrophiles et de lymphocytes T activés de ces lésions.
La plupart des chémokines ne sont pas produites de façon constitutive mais en réponse à des facteurs pro-inflammatoires. Ainsi, les IL-1a et b, le TNFa ou les IFNa et g sont responsables de l'induction de la plupart des chémokines. La MCP-1 est synthétisée par la plupart des cellules sous l'action de l'IL-la, et du TNFa et le LPS des bactéries active la production des CC-chémokines. Les cytokines agissent en plus en modulant l'expression des récepteurs des chémokines : ainsi le TGFb a un effet positif sur CCR4 et CCR7 et négatif sur CCR3; l'IFNg a un effet positif sur CXCR3 et CCR1 et négatif sur CCR3 et CCR4; le TNFa a un effet négatif sur CCR1, CCR5 et CCR6 des cellules dendritiques.
-b- Migration cellulaire et réponse immune
Les chémokines contrôle la circulation et les mouvement des T, B et cellules dendritiques permettant à ces cellules de se retrouver dans un même lieu avec l'Ag. CCL19 et 21 (récepteurs CCR7 des T) favorisent la pénétration des T naïfs dans les organes lymphoïdes. CXCL13 (récepteurs CXCR5 des B circulants) a le même effet sur les B. Les TH1 sont CCR5+, CXCR3+ et les TH2 sont CCR3+, CCR4+, CCR8+ ce qui explique les migrations différentes de ces TCD4+. CCL20 dont le récepteur CCR6 est exprimé sur les cellules dendritiques immatures, attire ces cellules dans les tissus sièges de signaux pro-inflammatoires. CCL18 permet la localisation dans une même zone de cellules dendritiques activées matures et de T naïfs.
Infection par le VIH
Les chémokines RANTES, MIP-1a et MIP-lb sont les principaux facteurs suppresseurs du VIH. Produites par les lymphocytes T CD4+ et CD8+, elles sont capables d'empêcher la réplication des VIH-1 et VIS (virus de l'immunodéficience simienne) et surtout des souches à tropisme pour les macrophages. Cela est dû au fait que certains récepteurs des chémokines, principalement CCR5 et CXCR4 et dans certains cas CCR3, CCR2b, CCR8, CX3CR1, sont des co-récepteurs du CD4 pour le VIH-1. De même, SDF-1, ligand de CXCR4, peut inhiber la réplication des souches du VIH à tropisme pour les T.
-c- Prolifération cellulaire et angiogenèse
Outre les activités pro-inflammatoires, les chémokines régulent la prolifération cellulaire et sont donc impliquées dans le développement de tumeurs malignes. GROa, produit par les cellules de mélanome, de cancers pulmonaires à petites cellules,de cancers de la vessie et du sein, a un effet prolifératif autocrine sur ces cellules.
Les chémokines ont un rôle primordial dans l'angiogenèse. Ainsi, l'IL-8, et d'autres CXC-chémokines, comme GROa, SDF-1 et ENA78, ont des propriétés angiogènes (chimiotactisme et prolifération des cellules endothéliales), tandis que le PF4 et l'IPIO inhibent la prolifération des cellules endothéliales et l'angiogenèse.
-d- Hématopoïèse
Les chémokines sont aussi des régulateurs de la différenciation, de la mobilisation et de la prolifération des cellules souches de la moelle osseuse.

I-1.2 Les facteurs du complément (voir Chapitre III)

I-1.3 Les facteurs de la coagulation

I-1.4 Les protéases

I-1.5 Les produits dérivés de l'acide arachidonique : prostaglandines (figure IX-1d) et leucotriènes (figure IX-1e)

I-2 . Les cellules

Elles interviennent par l'intermédiaire des facteurs qu'elles peuvent libérer et par des molécules de surface.

I-2.1./ Les cellules endothéliales produisent
- Prostacycline PGI2 (facteur anti-agrégant)
- a2 macroglobuline (antiprotéase)
- Collagènes IV et V de la membrane basale
- Protéoglycanes
- Collagénase active sur collagènes IV et V
- Facteur tissulaire de la voie intrinsèque de la coagulation.
- IL8, MIP1 (CCL3 et 4), MCP1 (CCL2)

I-2.2./ Les polynucléaires neutrophiles contiennent les facteurs suivants

Hors granules (non stockés)	Granules azurophiles Granules a	Granules neutrophiles Granules b
TXA2 (agrégant) PGE2,PGF2 a Leucotriènes PAF-acether Chémokines (IL8, CXCL7...) a-énolase	Myéloperoxydase (EM) Collagénase (Prn) Kininogénase (Prn) Activateur du plasminogène ß-glucuronidase (HA) ß-glycérophosphatase (HA) N-acétyl ß-glucosaminidase a Mannosidase (HA) Cathepsines B et D (HA)	Lysozyme (EM) Gélatinase Elastase (Prn) Cathepsine G (Prn) Défensines Lactoferrine Interféron Protéine liant la Vit.B12 a2 macroglobuline Thromboplastine

EM = Enzyme Microbicides ; Prn = Protéases Neutres ; HA = Hydrolases Acides.
TXA2 = thromboxane ; PG = prostaglandine ; PAF = platelet aggregation factor.

I-2.3. Les monocytes/macrophages produisent
Nucléases
Lipases
Métalloprotéinases (collagénase, gélatinase, élastase)
Sérine protéinases
Aspartylprotéinases (cathepsine G))
Cystéine protéinase (cathepsines L et B)
Kininogénase
Activateur du plasminogène
ß glucuronidase etc... (HA)
Facteurs lipidiques : TXA2, prostacycline, prostaglandine, leucotriènes, PAF-acéther
Facteurs de la coagulation : thromboplastine, thrombospondine, prothrombine,
facteurs V, VII, IX, X
Facteurs du C : C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, facteurs B, D, P, I, H
Cytokines : TNFa, IFNa et b, PDGF, TGF a et ß, IGF1, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL1, IL1Ra, IL6, IL10
Chémokines : IL8, MIP1 (CCL3 et 4), MCP1 (CCL2)
Facteurs activateurs des fibroblastes et des neutrophiles
a2 macroglobuline
Transcobalamine II.
Radicaux libres

I-2.4./ Les plaquettes contiennent les facteurs suivants

Hors des granules	Granules alpha	Granules denses	Lysosomes
TXA2 Leucotriènes PGE2, PGH2,PGG2	Facteur 4 plaquettaire NAP2 (CXCL7) ß thromboglobuline Fibronectine Fibrinogène Facteur V PDGF PAF-acéther Antiplasmine Facteur de perméabilité Protéines cationiques, bactéricides (ß lysine) ou chimiotactiques	Sérotonine Histamine	Hydrolases acides

II-DESCRIPTION ET MECANISMES

II-1. Phénomènes initiaux

L'organisme est en équilibre dynamique instable. Il suffit de modifier l'un des éléments de cet équilibre, pour que des cellules à activité fonctionnelle modérée ou des systèmes biochimiques dont la plus forte proportion des constituants est sous une forme quiescente, s'activent par une série de phénomènes en cascade. Le facteur déclenchant peut soit s'exprimer dans le tissu périvasculaire (brûlure), soit détruire la continuité d'un vaisseau (piqûre ou coupure accidentelle ou chirurgicale), soit agir dans le torrent circulatoire (complexes immuns).
Dans le premier cas par exemple, les mastocytes du tissu (en dehors des réactions immunitaires) très sensibles à de nombreuses agressions physiques ou chimiques (substance P, collagènes altérés ...) vont se dégranuler libérant leurs médiateurs. L'histamine provenant des mastocytes va stimuler les fibres nerveuses sensitives locales et par un réflexe d'axone entraîner la libération de substance P par ces fibres. La substance P reconnue par un récepteur de surface des mastocytes entraîne alors la dégranulation des mastocytes. Les produits libérés vont alors agir sur les vaisseaux voisins. Ces phénomènes vasculaires initiaux débutent dans les premières secondes. Ils sont caractérisés par une constriction des veinules post-capillaires (récepteurs de l'histamine de type H1) et une relaxation des sphinters pré-capillaires (récepteurs de l'histamine de type H2). Il en résulte le passage des kallikréines transformées en kinines qui activent le facteur XII et favorisent la coagulation.

II-2. Phénomènes amplifiant la réaction inflammatoire

Les phénomènes vasculaires initiaux vont s'amplifier et produire une alerte générale responsable de la réaction systémique, et en même temps, concourir à l'élimination des agresseurs et des produits de lyse résultant de l'agression.

II-2.1. Phénomènes vasculaires
Succédant aux premières manifestations artériolaires, on constate une contraction importante des cellules endothéliales des veinules post-capillaires répondant à des médiateurs d'origine cellulaire et humorale. Ces cellules vont saillir à l'intérieur de la lumière, tout en laissant un espace entre elles, ce qui permet l'extravasation du plasma et le démasquage du sous-endothélium thrombogène. Les plaquettes adhèrent alors à ce sous-endothélium, s'étalent, se lysent et s'agrègent entraînant une coagulation locale après libéreration de facteurs induisant la coagulation (PL4) et agrégeant les plaquettes. (figure IX-2).
Après la réaction veinulaire, apparaîssent une vasodilatation artériolaire et un relâchement du sphincter précapillaire en réponse à la production de facteurs locaux et d'un réflexe axonique. Ces phénomènes conduisent au passage des électrolytes, des protéines et des polynucléaires dans les tissus au niveau de la veine postcapillaire, puis de proche en proche, au niveau des capillaires justa-veinulaires. En même temps, les petits vaisseaux lymphatiques sont le siège d'une forte dilatation (figure IX-3).
Les conséquences de cet ensemble sont :
* l'hyperthermie caractérisée par la rougeur en rapport avec l'augmentation du flux sanguin artériolo-capillaire de la zone enflammée.
* l'augmentation de la perméabilité des petits vaisseaux qui conduit à l'extravasation des éléments figurés et solubles du sang. Le résultat est l'oedème tissulaire associé à la douleur. Cette dernière est la conséquence de la pression exercée par l'oedème sur les fibres sensitives locales et de l'effet algogène de plusieurs facteurs (LTB4, bradykinine et PGI2 potentialisateur de l'effet algogène de la bradykinine). Les facteurs responsables des modifications du tonus et de la perméabilité vasculaires sont les suivants :
-a- Facteurs d'origine cellulaire :
Histamine fixée sur les
* RH1 des cellules des veinules post- capillaires contraction.
* RH2 des cellules des sphincters pré-capillaires et méta-artériolaires relaxation avec dilatation des vaisseaux en aval.
* RH3 des cellules nerveuse exerce un rétrocontrôle négatif sur la libération d'histamine

Prostaglandines (figure IX-1c indique les principales prostaglandines et leur synthèse)
* PGE2 vasodilatation artériolaire complémentaire de celle de l'histamine et de la bradykinine aboutissant à l'érythème et à l'inhibition de la margination des PN et de l'agrégation des plaquettes
* FGI2 vasodilatation
* TXA2 vasoconstriction des veinules et agrégation des plaquettes
* PGE2 et prostacycline vasodilatation comme PGI2.

Leucotriènes (100 fois plus vasoactives que l'histamine) (la figure IX-1d indique les principales leucotriènes et leur synthèse)
* LTB4, LTC4 et LTD4 contraction
des muscles lisses (bronchoconstriction et vasoconstriction des veinules)
* LTB4 activité chimiotactique
Leucotriènes de la synthèse

Protéines cationiques lysosomales de la perméabilité vasculaire par des mécanismes histamino-dépendants ou indépendants.

-b- Facteurs d'origine plasmatique
Kinines
Bradykinine contraction des cellules endothéliales veinulaires et contraction lente de certaines cellules endothéliales.

Dérivés du complément : C3a, C4a, C5a, C2k (effet indirect)
* C3a, C4a, C5a : anaphylatoxines
* C2k activité kinine-like
* C5a activation des Pn
* C3a et C3b activation des macrophages.

Peptides dérivés du fibrinogène et de la fibrine
Fibrinopeptides A et B, peptides de la fibrinolyse (PDF, fragments D et E) élévation de la perméabilité veinulaire et effet chimiotactique pour les PN.

II-2.2. Phénomènes cellulaires
Ils font intervenir différentes variétés de cellules qui vont être attirées sur le lieu de l'inflammation par des substances chimiotactiques, adhérer à la paroi endothéliale grâce à des molécules d'adhésion, puis être immobilisées sur place et activées. Selon leurs fonctions, ces cellules vont phagocyter et/ou déverser de nombreux médiateurs enzymatiques et non enzymatiques. Ainsi, les polynucléaires neutrophiles sont responsables d'une augmentation très précoce du taux sérique d'élastase.
II-2.2.1. Les substances chimiotactiques
Elles sont actives grâce à l'existence de récepteurs membranaires et d'un gradient de concentration du facteur chimiotactique qui attire la cellule sensible de la zone la moins concentrée à la zone la plus concentrée en facteur. Les principales substances chimiotactiques sont les suivantes :
-a- Facteurs de faible masse moléculaire
Fibrinopeptide B, acide monohydroxy-eicosatétraénoïque (5 HETE), LTB4, facteurs chimiotactiques pour les éosinophiles (ECFA) et pour les fibroblastes. Les PGE ne sont pas des facteurs chimiotactiques vrais, mais des substances stimulant les mouvements de la cellule donc accroissant l'efficacité du chimiotactisme. Les chémokines dont l'IL8, agissent sur les neutrophiles, macrophages et pour certaines sur les T, les éosinophiles et/ou les basophiles.
-b- Facteurs de masse moléculaire élevée
C5a, C5a désarginine, complexe C5b67, protéines dénaturées (collagène, albumine...). L'IL1 est chimiotactique pour les lymphocytes et inducteur de la synthèse d'IL8 et d'autres chémokines.
II-2.2.2./ Facteurs et mécanismes immobilisant les cellules
Lorsque les cellules ont été attirées au niveau de l'inflammation, elles sont retenues sur place par des mécanismes qui gênent leurs déplacements : inhibition de contact lorsque 2 cellules se rencontrent, diminution du chimiotactisme par facteur B activé, MIF et LIF.
II-2.2.3./ Conséquences des phénomènes cellulaires
Les cellules par l'intermédiaire des produits qu'elles déversent, accentuent les modifications vasculaires locales ainsi que les phénomènes de coagulation, et déclenchent des phénomènes généraux (fièvre, hyperleucocytose...) accompagnant l'inflammation.
Enfin avec ou sans phagocytose, elles concourrent d'une part à la destruction de l'élément agresseur lorsqu'il est matériellement présent dans le foyer inflammatoire, et d'autre part à l'élimination des tissus et cellules détruits. Cependant en même temps, les tissus sains sont plus ou moins la victime des cellules qui ont émigré dans le site enflammé.
II-2.2.3.1./ Capture des éléments étrangers et des tissus altérés
Elle se fait après ou sans opsonisation. L'opsonisation est soit immunologique (Ac de classe IgG ou IgM + C3b) faisant intervenir les récepteurs pour l'Ig et le CR1 des phagocytes, soit non immunologique. Dans ce dernier cas, l'activité opsonique est en rapport avec le C3b, la "C reactive protein" (CRP), la fibronectine et des lectines plaquettaires.
Le C3b est activé directement par la paroi des bactéries ou par d'autres structures. En présence de Ca++, la CRP se lie aux motifs phosphorylcholine ou galactose rendus accessibles dans les membranes cellulaires dont les couches lipoprotéiniques ont été dissociées. La CRP active alors le C par la voie directe pour former un complexe à phagocyter CRP-C3b qui se fixe sur le récepteur pour le C3b des macrophages. La CRP se combine également avec la chromatine qu'elle concourt à éliminer. Quant à la fibronectine, elle se lie notamment au collagène, l'ensemble étant reconnu par un récepteur des macrophages/monocytes.
La phagocytose sans opsonisation dépend des monocytes dont certaines lectines de membrane se combineraient aux oses de surface des éléments à détruire.
II-2.2.3.2./ Activité destructrice des cellules phagocytantes
Ces activités sont :
-a- Après phagocytose, les éléments, s'ils ne sont pas naturellement résistants, sont tués si nécessaire et digérés dans les phagolysosomes des PN et des macrophages par les enzymes locaux.
-b- Polynucléaires neutrophiles et macrophages après phagocytose ou sans phagocytose, sous l'influence de stimuli particuliers, vont avoir une très forte augmentation de leur respiration. Cette hyperconsommation d'oxygène moléculaire sert principalement à former des dérivés microbicides et cytotoxiques. Ces dérivés réactifs de l'oxygène sont les suivants : H2O2, O. actif (anion superoxyde qui possède un électron supplémentaire), oxygène singulet 1O2 (avec un électron sur une orbitale d'énergie supérieure), halide XO- (complexe entre un O et un halogène (I, Cl, Br), formé en présence de la myéloperoxydase (MPO)) et monoxyde d'azote (NO). L'oxygène singulet est actif en réalisant la peroxydation des lipides de membrane. O. serait toxique en se complexant avec des cations organiques et détruirait le tissu interstitiel. Quant à MPO-halide, il se lierait dans les vacuoles de phagocytose ou après avoir été rejeté à l'extérieur avec champignons, parasites ou bactéries qu'il tue. Il pourrait également inhiber l'effet de certaines toxines et avoir un effet cytotoxique, notamment pour des cellules tumorales. Le NO est toxique pour les bactéries et parasites intracellulaires présents dans les macrophages.
-c- Après phagocytose ou au contact de structures non phagocytables à cause de leur taille, les PN et macrophages déversent à l'extérieur leurs enzymes et substances toxiques d'où l'altération des tissus et cellules qui sont à leur voisinage.
II-2.2.3.3./ Effets systémiques
Ils sont caractérisés par la fièvre, l'hyperleucocytose et l'augmentation du taux plasmatique des protéines de l'inflammation. Différentes cytokines inflammatoires (IL1, IL6, IL11, TNF, IFN, oncostatine, LIF et MIP1...) sont responsables de ces effets.
* Fièvre :
L'IL1 agit directement ou indirectement par l'intermédiaire de PGE1 et PGE2 au niveau du noyau préoptique de l'hypothalamus. Le TNF notamment produit par les macrophages, participe aussi à l'élévation de la température, mais en agissant au niveau musculaire par une surproduction d'énergie. Le MIP1 des neutrophiles et des T est aussi un pyrogène.
La fièvre est un élément qui participe à la défense contre les infections.
* Hyperleucocytose :
Elle dépend d'une part de l'IL1 qui libère le pool médullaire des polynucléaires neutrophiles matures et d'autre part du C3e. Elle concourt à augmenter le nombre de leucocytes capables d'intervenir dans la réaction inflammatoire.
* Hyperproduction des protéines de l'inflammation :
Macrophages et surtout hépatocytes sont les 2 types cellulaires principaux à l'origine de la synthèse des protéines de l'inflammation (PI). Les PI sont les protéines dont la concentration plasmatique croît au cours de la réaction inflammatoire. En fait, on peut ajouter à ce groupe, des protéines pour lesquelles l'inflammation provoque une hyperproduction, mais dont le catabolisme ou le passage extravasculaire ne permet pas l'augmentation du taux dans le sang circulant.
Cependant du point de vue clinique, le terme de protéines de l'inflammation se rapporte seulement aux protéines dont la concentration plasmatique augmente au moins de 50% lors d'une réaction inflammatoire.
-a- Protéines de l'inflammation :
Chez l'homme, les PI dont le taux augmente sont les suivantes (figure IX-4) :
- a1 glycoprotéine acide ou orosomucoïde (a1GP)
- a1 protéase inhibiteur (a1PI) ou a1 antitrypsine
- a1 antichymotrypsine (a1ACh)
- haptoglobine (Hp)
- céruloplasmine (Cp)
- C2, C3, C4, C5, C6, C9 et facteur B
- C1 inactivateur (C1 INA)
- ferritine
- fibrinogène (Fib)
- facteur VIII
- protéine C réactive (CRP)
- sérum amyloïde A protéine (SAA)
Chez l'homme les PI dont le taux n'augmente pas sont les suivantes :
- a2 macroglobuline (a2M)
- Kininogène de faible masse moléculaire
- inter a trypsine inhibiteur (inter a TI)
- antithrombine III.
Chez l'homme, les PI dont le taux diminue sont les suivantes :
- transferrine
- fibronectine
Les propriétés physico-chimiques de certaines PI sont rapportées dans le tableau IX-IIa. Le tableau IX-IIb indique les caractéristiques biologiques de PI.
L'augmentation chez l'homme du taux des PI peut être faible de l'ordre de 1/2 fois pour Cp et C3, moyenne de l'ordre de 2 à 4 fois pour a1GP, a1PI, a1ACh, et haptoglobine ou très forte de l'ordre de plusieurs centaines de fois pour CRP et SAA.
Les PI majeures sont donc chez l'homme la CRP et la SAA. Mais pour la souris, il s'agit seulement de la SAA, chez le rat de l'a2M et de la cystéine protéase inhibiteur, enfin pour le lapin de l'a2M et de la transferrine.
La cinétique d'évolution des PI varie d'une PI à l'autre. Le CRP et la SAA ont une évolution rapide avec augmentation en 6 heures et demi-vie de 8 à 12 heures, puis retour à la normale en 3 à 4 jours si l'inflammation cesse. L'a1ACh augmente en 10 h et retourne à un taux normal en 6 à 8 jours avec une demi-vie de 2 jours. L'a1GP, l'a1PI, l'haptoglobine, la céruloplasmine et le fibrinogène ont leurs taux qui augmentent plus tardivement en 3 à 6 jours avec un retour à la normale en 10 à 15 jours.
Les 3 PI les plus souvent dosées pour apprécier le syndrome inflammatoire, sont la CRP de cinétique rapide et l'a1GP et l'Hp de cinétique lente. Le tableau IX-III indique les valeurs des PI chez le sujet normal et lors des phénomènes inflammatoires.
-b- Facteurs responsables de l'hyperproduction des PI :
Les facteurs capables de stimuler la synthèse des protéines de l'inflammation sont nombreux : IL1, TNF, IFNg, IL11, LIF, oncostatine et surtout IL-6 (ancien "hepatocytes stimulating factor"). Ces inducteurs sont actifs de façon différentielle sur la production des protéines de l'inflammation (figure IX-4 ). Le tableau IX-IV donne des exemples de l'effet inducteur de certaines cytokines sur la synthèse des protéines de l'inflammation. De plus, chaque hépatocyte est capable de synthétiser l'ensemble des protéines de l'inflammation, mais selon sa localisation dans le lobule hépatique, il produira préférentiellement certaines de ces protéines.
-c- Fonctions des PI :
Les PI agissent à la phase d'état de la réaction inflammatoire et ont pour rôle de ralentir, puis d'arrêter cette réaction grâce à leurs propriétés antiprotéasiques dont les cibles sont les protéases de la coagulation/fibrinolyse, de l'activation du C et des kinines ainsi que les autres protéases libérées lors de l'inflammation. Les PI peuvent également interagir avec des produits toxiques ou de lyse cellulaire pour favoriser leur élimination.
Nous envisagerons plus loin, avec les phénomènes inhibiteurs de l'inflammation, les activités antiprotéasiques des PI. Par contre, nous allons immédiatement voir le rôle des PI dans l'épuration des produits résultant de la lyse tissulaire.
c1/ Rôle des pentaxines
CRP et sérum amyloid P protéin (SAP)
Les pentaxines sont des protéines plasmatiques pentamériques qui peuvent se lier à différents constituants de façon Ca++ dépendante ou indépendante selon les espèces.
La CRP se combine aux résidus de galactose, à la phosphorylcholine ou à la chromatine nucléaire. Ainsi, la CRP complexée aux motifs complémentaires de la surface des bactéries, de la membrane cytoplasmique des cellules lysées ou de la chromatine, se comporte comme un facteur opsonisant des membrane ou de la chromatine car elle est capable d'activer le C par la voie directe. Il en résulte alors une phagocytose accrue des complexes précédents.
Les peptides résultant de la dégradation de la CRP, agissent sur la prolifération des fibroblastes, la coagulation et les phénomènes d'adhésion ou d'agrégation cellulaire. Certains de ces peptides, analogues à la tufsine, ont les mêmes effets sur les macrophages/monocytes que cette molécule.
La SAP, retrouvée dans les dépôts de substance amyloide, a la propriété de se lier aux différents types de fibrilles amyloïdes, à la fibronectine et à la C4 binding proteine. Sa fonction est mal connue.
c2/ Rôle de la SAA
La SAA est une apolipoprotéine (produite aux dépends des Apo A1) qui servirait, par l'intermédiaire des HDL3 (lipoprotéine 3 de haute densité), au transport du cholestérol accumulé dans les foyers inflammatoires jusqu'au foie pour y être catabolisé.
c.3/ Rôle de l'haptoglobine
Cette a2 glycoprotéine se combine par des liaisons solides, mais non covalentes à l'hémoglobine libérée à partir des hématies extravasées, puis hémolysées au niveau de l'exsudat inflammatoire. Le couple Hb-haptoglobine grâce à un récepteur de membrane est capté, puis catabolisé par les hépatocytes et les cellules du système réticulohistiocytaire. La demi-vie du complexe est de 1h30, celle de l'haptoglobuline libre de 3 jours.
c.4/ Rôle de la céruloplasmine
Elle inhibe hors de la cellule, l'anion superoxyde O2. et ses dérivés selon la réaction :
O2. + O2. + 2H+ H2O2 + O2.
Dans la cellule, ces substances sont inactivées par une superoxyde dismutase.

En résumé, les fonctions des PI sont l'opsonisation des débris membranaires et nucléaires (CRP), l'inactivation de molécules toxiques : hémoglobine (haptoglobine) et ions superoxydes (CRP et Cp) et l'évacuation des dépôts lipidiques (SAA).

III - PHENOMENES INHIBITEURS DE LA REACTION INFLAMMATOIRE ET DISPARITION DES PHENOMENES INFLAMMATOIRES

Pour éviter la prolongation des phénomènes inflammatoires qui auraient des conséquences graves aussi bien locales que générales, l'organisme met en oeuvre une série de mécanismes ayant pour but de ralentir, puis de faire disparaître la réaction inflammatoire et ses effets. Cette réaction inflammatoire résulte de l'activation de différentes catégories cellulaires et systèmes humoraux (coagulation, fibrinolyse, kallicréine-kinine et complément). La conséquence en est la production d'effecteurs chimiques. Son contrôle se fait en désactivant les cellules et les systèmes humoraux et en inhibant les effecteurs.

III-1. Désactivation des cellules et inhibition de la synthèse des médiateurs

Les facteurs qui vont avoir cet effet sont produits
* soit localement : L'histamine en se fixant sur les récepteurs H2 présents sur les mastocytes et les neutrophiles, gêne la dégranulation des premiers et les mouvements chimiotactiques, la phagocytose et la libération des enzymes lysosomaux des seconds. L'IL10, l'IL4, et le TGFb inhibent la production des cytokines pro-inflammatoires (IL1, IL6 et TNFb) par les macrophages.
* soit à distance par l'intermédiaire de l'hypothalamus et de l'hypophyse : C'est ainsi que le cortisol, sécrété abondamment par les corticosurrénales au cours de l'inflammation, inhibe la synthèse des substances vasoactives (PGE2 et PGI2, leucotriènes, bradykinine et histamine), des monokines et des lymphokines ainsi que l'extravasation des PN vers le foyer inflammatoire.
On peut rapprocher de ces phénomènes, ceux qui ont pour conséquence une inhibition de la réaction immunitaire spécifique. Cette réaction immunitaire peut être à l'origine de l'inflammation ou apparaître au cours de celle-ci. Des médiateurs et des protéines de l'inflammation, ont un effet immunosuppresseur de même que le cortisol et plusieurs neuromédiateurs. Ainsi, l'histamine (en se liant aux récepteurs H2) et les PGE activent les T suppresseurs. Des protéines de l'inflammation comme la CRP, la SAA, l'a1 Gp acide et l'a1 protéase inhibiteur, freinent la réponse immune principalement vis-à-vis des Ag thymodépendants.

III-2. Blocage de l'activation des systèmes humoraux et inhibition des médiateurs

III-2.1./ Systèmes coagulation/fibrinolyse, complément et kallicréine/kinine
Les molécules fixées aux membranes sont internalisées et hydrolysées, et les molécules libres peuvent être neutralisées par adsorption, blocage des sites actifs ou par variation du pH. Certains inhibiteurs des systèmes coagulation/fibrinolyse et kallicréine/kinine et des médiateurs qui résultent de l'activation de ces systèmes, sont indiqués dans le tableau IX-V. Les inhibiteurs du système complément autres que ceux communs avec coagulation/fibrinolyse et kallicréine/kinine ont été étudiés au chapître III.

Tableau IX-V. Inhibiteurs de la coagulation/fibrinolyse et du système kallicréine/kinine.

Inhibiteur	Niveau d'action
a2 macroglobuline	Thrombine, plasmine, kallicréine
Antithrombine III	Thrombine, facteurs IXa, Xa, XIa, XIIa, C1 estérase, kallicréine
CRP activée par des récepteurs de surface des cellules endothéliales + protéines	Facteur VIIIa et Va
Peptides de dégradation de la fibrine	Polymérisation de la fibrine
a2 antiplasmine	Plasmine
a1 protéase inhibiteur	Plasmine, Kallicréine
C1 INH, plasmine, facteurs XIa, XIIa	Kallicréine, C1s
Cathepsine D I = carboxypeptidase	B, C3a, C5a, kinines
Kininases II = enzyme de conversion angiotensine I angiotensine II	Kinines
Fragments 1 et 2 produits lors de la synthèse de la bradykinine	Facteur XII

III-2.2./ Autres protéases
Des protéases autres que celles des systèmes précédents sont libérées lors du déroulement de l'inflammation et doivent également avoir leur activité bloquée. Ces protéases qui se répartissent en trois catégories selon le site sur lequel elles agissent, ont des inhibiteurs spécialisés pour chacun de ces groupes.
-a- Sérines protéases
Leur activité est analogue à celle de la trypsine et de la chymotrypsine.
Elles proviennent essentiellement des PN et macrophages. Ce sont élastase et cathepsine G. D'autres, thrombine, plasmine, kallicréine, C1s et facteur Xa font partie des systèmes humoraux. Elles ont toutes les mêmes inhibiteurs. Ces inhibiteurs font partie des protéines de l'inflammation. L'a1 protéase inhibiteur (antitrypsine) agit surtout sur l'élastase et l'a1 anti-chymotrypsine sur la cathepsine G. Lorsque les complexes protéase-anti-protéase précédents passent en intravasculaire, il y a transfert de la protéase sur l'a2M. L'ensemble, ainsi formé, est alors endocyté par le système réticulohistiocytaire.
-b- Cystéine protéases
Ce sont les cathepsines B et surtout H et L des lysosomes dont le collagène est la cible. Les inhibiteurs sont les cystéine protéase inhibiteurs de faible masse moléculaire (12 kDa) et haute masse moléculaire (90 kDa) (ce dernier est chez le rat une importante protéine hépatique de l'inflammation), l'haptoglobine (surtout pour le rat) et enfin l'a2M (elle se comporterait comme précédemment pour les sérine-protéases).
-c- Métallo-protéases
Les plus importantes sont les collagénases (métallo-protéases neutres) originaires des PN neutrophiles, macrophages, synoviocytes et chondrocytes. Elles agissent sur les fibres de procollagène. L'a2M et la ß1 anticollagénase inhibent ces protéases.

III-2.3. Radicaux libres cytotoxiques (H2O2 , OHactif. , O2actif, 1O2, NO)
Dans le cytoplasme des cellules effectrices, ces dérivés sont neutralisés par la superoxyde dismutase et hors des cellules par la céruloplasmine.

III-3. Disparition de l'inflammation et restauration tissulaire

Au fur et à mesure de la disparition de l'inflammation, on voit se restaurer le conjonctif et le parenchyme.

III-3.1./ Chronologie des phénomènes
D'abord l'anse capillaire est reconstituée grâce à la néoangiogénèse qui se produit à partir d'un bourgeon endothélial partant d'un capillaire. Ensuite, le tissu conjonctif détruit est remplacé par des fibroblastes qui migrent dans cette zone, puis prolifèrent et enfin synthétisent successivement glycoaminoglycanes, protéoglycanes, collagènes et fibronectine (transitoirement il peut y avoir production de cellules myoïdes dont le rôle est de rapprocher les lèvres d'une plaie si celle-ci existe). Enfin, il y a d'une part lymphoangiogenèse pour que le conjonctif néoformé ait un drainage lymphatique, et d'autre part migration de macrophages dans le tissu.
Le parenchyme peut être restauré en dernier, s'il a été victime de l'inflammation.

III-3.2./ Facteurs responsables de la restauration
III-3.2.1./ Facteurs favorisant locaux
Plusieurs facteurs de croissance des fibroblastes favorisent la restauration : FGF, IGF, EGF, PDGF, substance P.
Les cytokines suivantes modulent la production du collagène, des glycosamino-glycanes et de la fibronectine par les fibroblastes :
* Collagène : augmentation par IL1, TNFb, IL4, PDGF, FGF, TGFb et diminution par IFNg
* Glycosaminoglycanes : augmentation par IL1, TNFa et b, IL4, PDGF, FGF, TGFb, IFNg
* Fibronectine : augmentation par IL4, PDGF, FGF, TGFb, diminution par TNFa et b, IFNg
III-3.2.2./ Facteurs favorisant généraux
Des polypeptides d'origine hypophysaire et hépatique se comportent comme des facteurs de croissance ou d'activation des fibroblastes et des cellules du parenchyme.
III-3.2.3./ Facteurs régulateurs
Ils contrôlent la prolifération et la différenciation cellulaires. Il s'agit principalement de chalones produites par un tissu particulier, actives localement et dont le rôle est de moduler la croissance du même tissu.

III-3.3. Résultats de la restauration
La restauration peut être totale. Cependant, assez souvent, lorsque l'inflammation a touché un parenchyme, une partie de celui-ci est remplacée par une fibrose, soit stable, soit qui a tendance à progresser. La fibrose est d'autant plus importante que vascularisation et revascularisation sont mauvaises.
La figure IX-5 résume les différents phénomènes qui interviennent dans l'inflammation.

III-4. Echecs de l'inflammation

Ils peuvent résulter soit de l'extension de l'infection si celle-ci est à l'origine de l'inflammation, soit de la persistance de l'inflammation (inflammation chronique), soit de sa récurrence, soit de sa généralisation.

III-4.1. Extension de l'infection
Elle conduit, lorsque le germe continue à proliférer, soit à la nécrose locale avec abcès circonscrit ou à la cellulite suppurative si une barrière tissulaire n'entoure pas l'abcès, soit à la septicémie si le germe passe dans le torrent circulatoire.

III-4.2. Inflammation chronique ou récurrente
Lorsque la réaction dure plus de 3 semaines, elle devient chronique. On la dit récurrente si après des phases d'atténuation, elle réapparaît dans la même zone. Ces deux situations résultent d'une persistance du facteur à l'origine de l'inflammation (par exemple corps étrangers non métabolisables) et/ou de troubles des systèmes de contrôle de l'inflammation.
La persistance de l'inflammation peut aboutir à l'amyloïdose secondaire qui est caractérisée par le dépôt tissulaire de la protéine amyloide A provenant de la SAA du torrent circulatoire.

III-4.3. Généralisation de l'inflammation
Deux situations correspondent à cette généralisation. Dans la première, des foyers inflammatoires se développent à distance du foyer initial (par exemple atteintes de plusieurs articulations). Dans la seconde, la coagulation/fibrinolyse qui est l'un des éléments de la réaction inflammatoire, va se trouver mise en cause loin de la zone où a débuté l'inflammation. C'est la coagulation intravasculaire disséminée qui peut prendre l'expression clinique de thromboses multiples répétées (si la coagulation prédomine) ou d'un syndrome hémorragique (si la fibrinolyse prédomine).