I-DEFINITION ET CLASSIFICATION

I-1. Définition de l'hypersensibilité

Un sujet devient hypersensible à une substance lorsqu'après un premier contact avec elle, il présentera, lors de contacts ultérieurs, des phénomènes aigus locaux ou généraux qui ne s'étaient pas produits au moment de la première rencontre.
Si la substance sensibilisante est normalement sans effet, elle déclenchera dans l'organisme hypersensible une réaction qu'elle ne produit pas habituellement. Si cette substance par ses propriétés pharmacodynamiques, détermine normalement une réaction, on peut avoir deux cas après un premier contact :
* soit on obtiendra avec des doses beaucoup plus faibles une réaction analogue, mais d'intensité plus grande (phénomène de Sanarelli et Swartzman : c'est une hypersensibilité non spécifique produite par une endotoxine vis-à-vis de toutes les autres endotoxines).
* soit la seconde administration, déterminera une réaction totalement différente de celle produite lors de la première injection (c'est le cas général dans l'hypersensibilité spécifique).
En immunologie, on utilise parfois le qualificatif de "sensibilisé à un Ag" dans un sens large pour indiquer qu'un organisme, après avoir rencontré une première fois une substance particulière, devient capable de la reconnaître avec pour résultat une façon de se comporter différente de la première fois. Ce terme devient synonyme de "mémorisation immunologique vis àvis d'un Ag".

I-2. Classification des hypersensibilités

On distingue deux grands types d'hypersensibilités selon la nature du mécanisme initial responsable de la réaction.

I-2.1./ Une hypersensibilité non spécifique ou de Sanarelli-Swartzman
Elle ne dépend pas d'un phénomène immunologique, et représente un état particulier de sensibilité aux endotoxines.

I-2.2./ Une hypersensibilité spécifique en rapport avec un phénomène immunologique.
On classe à l'intérieur de ce dernier cadre les hypersensibilités selon l'évolution chronologique de la réaction ou selon les médiateurs qui interviennent en :
I-2.2.1./ Hypersensibilités immédiate et différée ou à médiation par les Ac
avec :
* hypersensibilité immédiate proprement dite ou anaphylaxie dont l'évolution est rapide, même explosive : on la compte en minutes.
* hypersensibilité différée ou phénomène d'Arthus dont l'évolution est un peu plus lente. On la compte en heures. On rapproche du phénomène d'Arthus, les lésions par CI solubles dont les mécanismes sont en partie identiques à ceux du phénomène d'Arthus.
I-2.2.2./ hypersensibilité retardée ou à médiation cellulaire
Son évolution est lente. On la compte en jours.

I-3. Mécanismes des lésions produites par les réactions immunitaires : immunopathologie

Von Pirquet a créé en 1911 le terme d'allergie qui signifie "autre façon de réagir" acquise par un organisme après une première agression. Cet auteur l'appliquait chez l'homme aux phénomènes réactionnels apparaissant après une revaccination antivariolique et à la réactivité à la tuberculine. Ce mot a ensuite été réservé à l'hypersensibilité retardée, mais actuellement il recouvre l'ensemble des mécanismes faisant intervenir une réaction immunitaire spécifique responsable de désordres physiologiques ou de lésions. Son sens dépasse donc même celui d'hypersensibilité spécifique, car dans ce dernier cas existe obligatoirement la notion de premier contact avec l'Ag. L'allergie se confond avec les processus responsables des lésions rencontrées en immunopathologie. Les Ag responsables des phénomènes d'allergie sont nommés allergènes.

I-3.1./ Classification de Gell et Coombs
Gell et Coombs ont classé les différents mécanismes à l'origine de ces lésions en 4 types :
* type I : anaphylaxie,
* type II : Ac cytotoxiques en présence de complément,
* type III : réactions vis-à-vis des complexes Ag/Ac,
* type IV : cytotoxicité produite par les lymphocytes T.
En fait, cette classification est incomplète et les mécanismes immunopathologiques sont plus variés.

I-3.2./ Classification actuelle (figure X-1 et tableau X-I)
I-3.2.1./ Lésions dépendantes des Ac
I-3.2.1.1./ Cytotoxicité des Ac activant le C par la voie classique
Ces Ac se fixent sur leur Ag situé à la surface cellulaire, puis activent le complément jusqu'à C9, moment où la cellule se lyse. Il suffit d'une molécule d'IgM fixée sur la membrane pour activer le C. Il en faut deux d'IgG, présentes l'une à côté de l'autre à la surface de la cellule, pour lyser celle-ci. Cette action est particulièrement nette vis-à-vis des cellules cibles à faible ou sans pouvoir de réparation de la membrane cytoplasmique comme les érythrocytes et les plaquettes (figure X-1 A).
I-3.2.1.2./ Cytotoxicité des Ac par l'intermédiaire de cellules médiatrices de la cytotoxicité possédant des récepteurs périphériques pour le fragment Fc
Ce sont respectivement les Ac directement cytophiles (récepteurs de forte avidité) ou devenant cytophiles après combinaison avec l'Ag (récepteurs de faible avidité pour le Fc des Ig non combinées à leur Ag).
Deux mécanismes peuvent intervenir pour aboutir à la destruction de la cible cellulaire :
-a- cytoxicité après phagocytose
les cellules cibles, si elles ne sont pas trop volumineuses, sont phagocytées par les macrophages ou les PN, puis détruites dans le cytoplasme de ceux-ci. Les Ac en cause, sont dits "opsonisants" (figure X-1-B).
-b- cytotoxicité cellulaire dépendant des Ac (ADCC)
les cellules effectrices se fixent à la surface de la cellule cible et la détruisent sans phagocytose (figure X-1-C).
Dans ces cytotoxicités, avec ou sans phagocytose, le C peut participer accessoirement à la constitution des lésions de plusieurs façons : en permettant une immunoadhérence et en potentialisant l'opsonisation (activation jusqu'au C3), ou par action chimiotactique positive de certains produits de l'activation du C, vis-à-vis des cellules effectrices.
I-3.2.1.3./ Ac bioneutralisants
Certains Ac en se combinant à des ligands à activité biologique, bloquent cette fonction. Ex : auto-Ac anti-facteur intrinsèque, anti-insuline (figure X-1-E).
I-3.2.1.4./ Ac biostimulants
Les Ac en se fixant sur certains Ag de surface d'une cellule activent les fonctions de celle-ci. Exemple : Ac anti-récepteurs pour la TSH, anti-CD3 des lymphocytes T (figure X-1-F).
I-3.2.1.5./ Ac agissant sur les parois vasculaires et les MB par l'intermédiaire des CI conjointement avec le complément et les PN : phénomène d'Arthus et maladie par CI solubles (figure X-1-G).
I-3.2.1.6./ Ac anaphylactiques libérant différents médiateurs à partir des mastocytes et des basophiles (figure X-1-H).
I-3.2.1.7./ Substance amyloide
Dans certaines amyloses, elle a pour origine en partie les chaînes légères des Ig et se dépose avec d'autres substances dans certains tissus qu'elle altère.
I-3.2.2./ Lésions produites par les lymphocytes T
I-3.2.2.1./ Lymphokines
Les lymphocytes T peuvent avoir un effet pathogène par libération de médiateurs à activités diverses : les lymphokines (figure X-1-J).
I-3.2.2.2./ Lymphocytes T tueurs
Les lymphocytes tueurs sont directement lytiques pour les cellules portant l'Ag reconnu par les récepteurs de membrane de ces T cytotoxiques (figure X-1-I).
I-3.2.3./ Lésions produites par les cellules NK et LAK
Les NK et LAK ont la faculté de lyser les cellules tumorales et les cellules abritant des virus, mais parfois aussi des cellules normales telles que des précurseurs médullaires hématopoïétiques (figure X-1-D).
Nous avons déjà décrit l'hypersensibilité retardée dans le cadre de l'immunité cellulaire (voir chapitre VI). Nous allons maintenant voir l'anaphylaxie, puis le phénomène d'Arthus et les maladies par CI solubles qui procèdent tous les deux de mécanismes voisins.

II - ANAPHYLAXIE

Portier et Richet découvrirent ce type d'hypersensibilité et lui donnèrent son nom. Comme son support est représenté par des Ac, elle a pu être transférée d'animaux sensibilisés à animaux non sensibilisés à l'aide du sérum des premiers injecté aux seconds. L'anaphylaxie est active chez les donneurs et passive chez les receveurs. Dans les 2 cas, elle peut se manifester par des phénomènes généraux ou locaux.

II-1 Anaphylaxie active

II-1.1./ Production expérimentale
II-1.1.1. /Anaphylaxie active générale
II-1.1.1.1./ Découverte de l'anaphylaxie active générale
Dans l'expérience initiale, l'animal était le chien. Portier et Richet en croisière dans les îles du Cap Vert sur le yacht du Prince Albert de Monaco étudiaient, sur les conseils du Prince, l'action du poison des tentacules de physalies, en l'injectant à des animaux se trouvant à bord du navire. De retour à Paris, ils tentèrent de protéger des chiens contre l'action toxique du poison d'autres Coelentérés, les actinies ou anémones de mer. Pour cela, ils immunisèrent des chiens avec de petites doses de cette substance. A leur grande surprise, ils ne constatèrent pas l'établissement d'un état de résistance au poison, mais au contraire l'apparition d'une sensibilité beaucoup plus grande de l'animal vis-à-vis de cette substance toxique, après la première injection de celle-ci. Ces auteurs donnèrent en 1902 à ce phénomène paradoxal le nom d'anaphylaxie "contraire de protection" car il était l'inverse de ce qu'ils avaient espéré obtenir, une prophylaxie.
Le poison des Coelentérés a une action histamino-libératrice. Comme les manifestations de l'anaphylaxie sont en partie dues à la libération d'histamine, on pouvait penser que cette hypersensibilité résultait de l'augmentation de la toxicité normale de la substance anaphylactisante. Cependant par la suite, d'autres molécules sans toxicité propre sont également apparues comme anaphylactogènes. Donc, l'anaphylaxie est indépendante de l'action pharmacologique de cette substance, mais dépend de son caractère antigénique.
II-1.1.1.2./ Caractéristique de l'anaphylaxie active générale
L'anaphylaxie active nécessite une injection sensibilisante (c'est elle qui crée l'état d'anaphylaxie), une période de latence (où aucun état d'hypersensibilité ne peut être mis en évidence avant environ 8 jours), et une injection déchaînante (qui révèle, par les troubles qui en résultent, l'existence d'un état d'hypersensibilité).
La quantité de substance à utiliser pour l'injection déchaînante doit être comprise entre un seuil au-dessous duquel il n'y a pas de réaction et une dose très élevée au-dessus de laquelle la réaction ne se produit pas. La réaction anaphylactique est plus ou moins facile à obtenir suivant l'espèce animale. Le cobaye est l'animal de choix. Le tableau clinique de la réaction varie avec l'espèce animale, mais également avec la voie d'introduction de l'Ag lors de l'injection déchaînante. L'aspect clinique de la réaction anaphylactique générale est toujours celui d'un syndrome brutal souvent fatal superposable à l'intoxication histaminique aiguë ce qui n'est pas étonnant car, nous le verrons, la libération d'histamine est un élément important de cette réaction.
Pour obtenir la symptomatologie la plus caractéristique et la plus intense correspondant au choc anaphylactique, il faut que la substance sensibilisante diffuse le plus rapidement possible dans l'organisme lors de l'injection déchaînante ce que réalise une injection IV.
Les perturbations physiologiques essentielles au cours du choc anaphylactique, communes à la plupart des espèces animales sont :
* le collapsus cardiovasculaire lié à des perturbations de la circulation périphérique, en rapport avec des modifications du tonus de la musculature lisse.
* l'augmentation de la perméabilité capillaire
* l'hypocoagulabilité.
II-1.1.2./ Anaphylaxie active locale
On peut révéler l'état d'anaphylaxie soit in vivo avec l'Ag injecté localement à faible dose (c'est la peau qui est généralement choisie), soit in vitro avec l'Ag ajouté au milieu de survie d'un organe isolé ou à des suspensions de cellules productrices d'histamine (basophiles) provenant d'un sujet sensibilisé.
II-1.1.2.1./ Anaphylaxie cutanée active
Dans l'anaphylaxie générale, nous avons vu que l'un des facteurs participant à la réaction était l'augmentation de la perméabilité vasculaire. C'est elle qu'on met en évidence dans l'anaphylaxie cutanée.
L'anaphylaxie cutanée locale peut être obtenue en administrant un faible volume d'une solution de l'Ag, par voie ID, chez le sujet sensibilisé. Il y a, dans les minutes qui suivent, dilatation des capillaires dont la perméabilité est brusquement augmentée et constitution d'une papule urticarienne. Cette augmentation peut être aisément mise en évidence si une substance colorante appropriée, telle que le bleu Trypan ou le bleu d'Evans, est préalablement injectée à l'animal par voie veineuse. En effet, ces colorants se couplent aux protéines plasmatiques sous forme de complexes qui ne traversent normalement que très lentement la paroi capillaire. Lors de l'augmentation de la perméabilité capillaire, ces complexes passent facilement à travers la paroi et forment une tache bleue particulièrement visible sur la face interne de la peau après sacrifice de l'animal et dépeçage (figure X-2a).
Chez l'homme, ces tests cutanés se font évidemment sans injection préalable de colorant et s'apprécient par la présence en quelques minutes d'une papule urticarienne prurigineuse (figure X-2a).
II-1.1.2.2./ Anaphylaxie locale active sur organes isolés : réaction de Schulz-Dale
Nous avons signalé dans l'anaphylaxie générale que la contraction des muscles lisses était l'un des éléments communs à l'origine de tous les tableaux cliniques d'anaphylaxie. C'est cette contraction qui est recherchée in vitro sur des organes riches en muscles lisses (intestin, corne utérine). La corne utérine ou un segment de l'intestin est suspendu dans une solution physiologique convenablement oxygénée. L'organe se contracte fortement lorsqu'un Ag est introduit dans le liquide de survie s'il a été prélevé chez des animaux sensibilisés à cet Ag (figure X-2a).
II-1.1.2.3./ Anaphylaxie active in vitro sur suspensions cellulaires
Les leucocytes d'un sujet sensibilisé sont mis en contact in vitro avec l'Ag en cause. Une réaction positive se manifeste par la dégranulation des basophiles et la libération d'histamine et d'autres médiateurs dans le milieu.

II-1.2./ Mécanismes aboutissant aux troubles et lésions caractéristiques de l'anaphylaxie
II-1.2.1./ Phénomène initial spécifique
Le point de départ de la réaction anaphylactique dépend de la combinaison de l'Ag avec des Ac particuliers. Ainsi la période de latence entre l'injection sensibilisante et déclenchante, correspond-elle au temps nécessaire à la sécrétion des Ac spécifiques de la substance anaphylactisante. On comprend donc pourquoi les immunosuppresseurs empêchent l'établissement d'un état d'anaphylaxie. Les Ac en cause sont presque uniquement des IgE, plus accessoirement une sous-classes d'IgG.
II-1.2.2./ Phénomènes secondaires réactionnels non spécifiques
C'est par l'intermédiaire de médiateurs chimiques comme l'histamine, que la réaction Ag/Ac du premier temps va provoquer les phénomènes caractéristiques de l'anaphylaxie.
II-1.2.2.1/ Cellules à l'origine des médiateurs
Ce sont des cellules riches en médiateurs surtout en histamine, comme les mastocytes et les polynucléaires basophiles qui sont brutalement dégranulées au cours de l'anaphylaxie. Des arguments existent également en faveur de l'intervention indirecte des plaquettes et des éosinophiles dans la production des médiateurs : plaquettopénie accompagnant le choc anaphylactique, et succession des phénomènes suivants :
* dégranulation des mastocytes et basophiles,
* agrégation des plaquettes autour de ces cellules,
* puis lyse des plaquettes agrégées (ces constatations sont la conséquence de la production de PAF par mastocytes et basophiles)
* et enfin infiltration par des éosinophiles producteurs de chémokines.
Les monocytes/macrophages jouent un rôle dans les tissus où ils sont nombreux, car ils peuvent synthétiser au niveau tissulaire des leucotriènes, des prostaglandines, des chémokines et des cytokines après fixation des complexes IgE/Ag sur leurs récepteurs de faible affinité (CD23) pour le Fc des IgE.
II-1.2.2.2/ Médiateurs
Les tableaux X-II début et X-II fin est une liste des médiateurs avec leurs effets et leur origine cellulaire.
Parmi les médiateurs de l'anaphylaxie, certains sont préformés et vont être libérés à l'occasion du phénomène anaphylactique à partir des mastocytes, des basophiles ou des plaquettes. Il s'agit pour les mastocytes et les basophiles surtout de l'histamine, de l'héparine et de facteurs chimiotactiques peptidiques ou protéiques, pour les neutrophiles ou pour les éosinophiles. Il s'agit pour les plaquettes surtout de vasoamines (sérotonine principalement). Le TNFa est stocké par les mastocytes muqueux.
D'autres médiateurs sont synthétisés au cours de la réaction anaphylactique par les mastocytes et basophiles et même par d'autres cellules telles que les monocytes-macrophages et les PN. Il s'agit d'une part pour les mastocytes et basophiles des prostaglandines, du PAF et de différentes leucotriènes (LTB4, LTBX4, LTC4, LTD4 et LTE4) et d'autre part, de LTC4, LTD4 et LTE4 pour les PN et les monocytes-macrophages ou des leucotriènes à activité chimiotactique vis-à-vis des éosinophiles (LTB4 et LTBX4) pour les monocytes/macrophages. Les leucotriènes et les prostaglandines sont des médiateurs néoformés d'origine membranaire. Les cytokines IL1,3, 4, 5, 13 et10, le GM-CSF, TNFa (également parfois stocké) et des chémokines.
La séquence conduisant aux phénomènes anaphylactiques est la suivante : les Ac anaphylactiques provoquent la libération ou la synthèse par les basophiles/mastocytes de différents médiateurs, parmi lesquels le PAF qui agrège et lyse les plaquettes. Celles-ci libèrent d'autres médiateurs comme la sérotonine. De plus, les CI (Ag/IgE) cytophiles pour les monocytes/macrophages, se fixent sur eux et les incitent à synthétiser des leucotriènes.
Les médiateurs sont :
-a- Histamine
C'est le médiateur principal chez le cobaye comme le montre l'effet inhibiteur sur l'anaphylaxie de l'administration d'antagonistes de l'histamine (les antihistaminiques). Ainsi lorsque, l'on provoque expérimentalement une déplétion en histamine par un traitement à l'aide de substances histamino-libératrices, le cobaye pendant plusieurs jours est résistant au choc anaphylactique.
L'histamine (ß imidazolyléthylamine) (110 Da) provient de la décarboxylation de l'histidine sous l'influence de l'histidine décarboxylase. Elle agit, par l'intermédiaire des récepteurs H1, sur de nombreux muscles lisses en produisant une contraction brutale et rapide. Elle entraîne (récepteurs H2) un relâchement du tonus méta-artériolaire et des sphincters précapillaires. Il existe de plus une augmentation marquée de la perméabilité capillaire chez beaucoup d'espèces, par action sur les récepteurs H1 des cellules endothéliales. Le récepteur H2 peut être considéré comme antagoniste de H1. Le récepteur H3 des cellules nerveuses exerce un contrôle sur la libération de l'histamine.négativement.
L'histamine est principalement localisée dans les granules des mastocytes où elle est combinée à l'héparine ou à des dérivés héparine-like. On la rencontre aussi chez certaines espèces (lapin) au niveau des plaquettes.
-b- Sérotonine (5 hydroxytryptamine)
Un peu plus grosse que l'histamine, son Mr est de 400 Da. Elle provoque la contraction rapide de certains muscles lisses et une augmentation de la perméabilité capillaire. Elle est un vasoconstricteur capillaire. Elle existe en grande quantité dans les plaquettes, mais chez les rongeurs elle peut aussi être retrouvée dans les mastocytes.
-c- Protéoglycanes (héparine...)
L'héparine est le médiateur responsable de l'hypocoagulabilité au cours de l'anaphylaxie, principalement chez le chien et l'homme. Il s'agit d'un protéoglycane comme les chondroïtines sulfates A et E également présents. L'héparine n'est présente que dans les mastocytes et absente dans les basophiles. La métachromasie des granules est en rapport avec la présence des protéoglycanes dans ces organites.
-d- Facteurs chimiotactiques peptidiques ou protéiques pour les leucocytes éosinophiles et PN
-e- Kinines plasmatiques
Bradykinine et kallidine sont de petits peptides de 9 et 10 AA formés à partir des globulines circulantes par action d'enzymes : kallikréine, plasmine ou trypsine. Dans la réaction anaphylactique, ce sont les systèmes enzymatiques de la paroi des granules basophiles, qui interviennent. Ces kinines augmentent la perméabilité capillaire, provoquent une vasodilatation et entraînent une chute de la tension artérielle. Elles sont rapidement détruites par les kininases du sang, donc elles ne peuvent s'accumuler.
-f- Leucotriènes du type "slow reacting substances (SRS)"
Ce terme a été créé à l'occasion des études faites par Feldberg et Kellaway (1938) sur le mécanisme des lésions tissulaires produites par l'anaphylaxie. Les caractères pharmacologiques de la SRS permettent de différencier la SRS de l'histamine, mais aussi d'autres médiateurs.
Ainsi sur l'iléon de cobaye, la SRS produit une contraction avec un temps de latence plus long que l'histamine, une montée plus progressive, avec un plateau atteint en 1 à 3 min (figure X-2b). De plus, la contraction se fait en présence d'antihistaminiques et d'antisérotonines. Les SRS sont les leucotriènes LTC4, LTD4, LTE4.
Les SRS peuvent être produites par les mastocytes/basophiles mais aussi les macrophages, les polynucléaires éosinophiles et neutrophiles. Elles sont des médiateurs prépondérants dans l'asthme.
-g- Leucotriènes du type facteurs chimiotactiques lipidiques (HETE et HHT)
Elles sont chimiotactiques pour les éosinophiles et les PN.
-h- Prostaglandines et thromboxanes
PGF2 et PGF2a sont de puissants bronchoconstricteurs. Leucotriènes (figure IX-1e) et prostaglandines (figure IX-1d) sont synthétisées à partir de l'acide arachidonique .
-i- PAF (Platelets Aggregating Factor) ou acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-choline
Il est responsable de l'agrégation, puis de la lyse des plaquettes.

II-1.3./ Symptomatologie de l'anaphylaxie en fonction de l'espèce animale
C'est d'une part l'importance quantitative et la nature de ces différents médiateurs, ainsi que la sensibilité de l'animal à ces médiateurs, et d'autre part les caractéristiques anatomiques et réactionnelles des animaux qui déterminent les symptômes de l'anaphylaxie propres à chaque espèce animale.
Le chien
Le médiateur principal est l'histamine et les phénomènes dominants sont cardiovasculaires aboutissant souvent à un choc anaphylactique mortel mais ils coexistent avec des troubles digestifs et des éruptions cutanées.
Le collapsus cardiovasculaire résulte essentiellement d'une diminution du retour du sang veineux vers l'oreillette droite sans défaillance myocardique : le coeur bat à vide. Cette diminution du retour du sang veineux vers le coeur est due à une séquestration du sang dans le secteur de la circulation porte, principalement dans le foie. En effet, les veines hépatiques sont très riches en fibres lisses qui, sous l'influence des médiateurs vont se spasmer. Une augmentation parallèle de la perméabilité capillaire aggrave le phénomène précédent par une fuite du plasma dans les espaces interstitiels d'où hyperviscosité sanguine. Enfin, on note aussi, une incoagulabilité favorisant les hémorragies digestives en nappes dans les zones correspondant à la circulation porte. Donc, le chien meurt, soit de façon suraiguë par collapsus cardiovasculaire, soit en quelques heures, d'hémorragies digestives.
Le lapin
L'histamine (présente dans les plaquettes) lors de l'anaphylaxie est libérée massivement, mais il est très résistant à ce médiateur. Les médiateurs principaux sont la sérotonine, les leucotriènes et le PAF. On note chez le lapin une constriction violente des artérioles et des veines pulmonaires avec séquestration du sang dans le poumon. Il en résulte, d'une part un engorgement des cavités droites avec insuffisance ventriculaire droite et lésions ischémiques sous-endocardiques, d'autre part une hypertension de l'artère pulmonaire d'où le remplissage insuffisant du ventricule gauche et la chute progressive de la pression artérielle avec des troubles nerveux.
La cause de l'impact des médiateurs au niveau du poumon est la suivante : dans les petits vaisseaux se forment des thrombi blancs (globules blancs et plaquettes) qui vont être entraînés dans la circulation. Ils s'arrêteront ensuite au niveau des capillaires pulmonaires, où la désintégration des plaquettes du thrombus, riches en histamine et sérotonine, libère en abondance ces deux médiateurs localement, d'où vasoconstriction particulièrement intense des veines à ce niveau. On note aussi une disparition presque complète des leucocytes et des plaquettes circulants.La mort immédiate du lapin à la suite de ce choc est assez rare.
Le cobaye
C'est l'animal le plus sensible à l'anaphylaxie. Cela découle du fait que le médiateur le plus abondamment libéré est l'histamine et que la musculature lisse de cet animal est extrêmement sensible à ce médiateur. Cependant, la sérotonine et surtout la SRS interviennent aussi, ce qui explique l'action incomplète des antihistaminiques pour protéger le cobaye contre l'anaphylaxie.
Si l'Ag est administré par voie IV, ces phénomènes cliniques sont dominés par un bronchospasme qui aboutit en 3 minutes environ à l'asphyxie sans que d'autres troubles physiologiques aient le temps de se manifester.
Au contraire par voie IP, la résorption de l'Ag et les phénomènes observés s'échelonnent sur une période de 15 à 20 minutes donnant une symptomatologie proche de celle observée chez le lapin.
Le rat et la souris
Il faut pour sensibiliser ces deux espèces de rongeurs utiliser l'hydroxyde d'alumine ou surtout des bacilles de Bordet-Gengou, comme adjuvant . Ces bacilles peuvent être injectés avant ou en même temps que l'Ag. Par contre, l'adjuvant de Freund gêne l'induction d'un état anaphylactique.
Là aussi, le tableau est essentiellement un collapsus vasculaire mortel avec hémoconcentration comme chez le chien. Il y a peu de phénomènes respiratoires mais beaucoup d'hémorragies intestinales. Le médiateur essentiel est la sérotonine, car le muscle lisse de souris et de rat est presque totalement insensible à l'histamine.
L'homme
Chez l'homme, la réaction anaphylactique se présente sous deux formes : soit le choc anaphylactique suraigu ou aigu qui peut aboutir à la mort en 10 ou 15 minutes en l'absence de traitement, soit la réaction anaphylactique atténuée qui rentre dans le cadre de l'atopie. Cette denière regroupe les affections inflammatoires (parasitoses exclues) des sujets prédisposés à produire des taux très élevés d'IgE (1.000 à 10.000 supérieurs à la normale).
Le choc anaphylactique suraigu n'est pas exceptionnel. Le médicament le plus fréquemment en cause dans ces sensibilisations est la pénicilline.
Les manifestations pathologiques sont très similaires à celles observées chez le chien. Deux ou 3 minutes après l'injection, le sujet pâle éprouve un malaise, de la dyspnée, puis s'effondre à cause d'une baisse rapide de la tension artérielle. Ces phénomènes sont dus à une vasodilatation brutale de l'ensemble des réseaux vasculaires. Le contenant devient trop grand pour le contenu. Il n'y a pas de séquestration de sang dans un territoire particulier. Si l'on intervient à ce moment, avec une médication efficace (corticoïdes et noradrénaline), on peut avoir un rétablissement spectaculaire de la situation. L'anaphylaxie peut également se manifester par des formes localisées ayant l'aspect d'urticaire généralisé, de rhume des foins, d'asthme...

II-2. Anaphylaxie passive

L'étude quantitative de l'anaphylaxie et celle de ses mécanismes précis ont été faites grâce aux différents systèmes d'anaphylaxie passive.
L'anaphylaxie passive a confirmé que le premier temps de l'anaphylaxie était bien un phénomène spécifique faisant intervenir la combinaison entre un Ag et un Ac. En effet, les différents types de réactions anaphylactiques peuvent être transmis à un cobaye non sensibilisé en lui injectant du sérum d'un autre cobaye sensibilisé. Le transfert est impossible si on élimine les Ac de ce sérum.
Beaucoup des premières expériences de transfert passif ont été faites dans un système hétérologue : le cobaye, animal révélateur recevait le sérum de sujets sensibilisés d'espèces différentes, notamment lapin, rat, souris et homme. En revanche, les Ac de cheval, de chèvre ou de poulet étaient incapables de sensibiliser passivement le cobaye. Dans un système homologue, le transfert se fait toujours très bien entre individus d'une même espèce quelle que soit l'espèce utilisée.

II-2.1./ Anaphylaxie passive générale
Les expériences de transmission passive de l'anaphylaxie chez le cobaye ont montré que la sensibilisation de l'animal ne suit pas immédiatement l'injection IV des Ac appropriés mais qu'il faut attendre de quelques minutes à 2 jours entre l'injection de ceux-ci et celle de l'Ag, pour obtenir le choc anaphylactique. Ce délai, appelé "temps de latence", est d'autant plus court que la quantité d'Ac administrée est plus élevée. Le choc anaphylactique est à son maximum lorsque le taux des Ac circulants a nettement diminué. Donc le choc n'est pas dû à la présence des Ac dans la circulation, mais à certains Ac qui sont passés de la circulation dans les tissus. Beaucoup des Ac circulants non seulement ne sont pas à l'origine de l'anaphylaxie générale, mais encore peuvent protéger l'animal contre celle-ci. En effet, lorsque la dose d'Ag est faible, les Ac circulants peuvent la neutraliser entièrement. C'est un des buts de la désensibilisation : faire apparaître une grande quantité d'Ac circulants de classes non anaphylactogènes, qui arrêteront les Ag dans le torrent circulatoire, avant qu'ils ne gagnent les tissus où sont libérés les méditeurs à l'origine de l'anaphylaxie.

II-2.2./ Anaphylaxie passive locale
L'étude de l'anaphylaxie passive locale a confirmé le rôle des Ac présents dans les tissus et a permis de préciser les rapports entre Ac et cellules lors du processus de la sensibilisation anaphylactique.
Deux méthodes ont été utilisées : l'anaphylaxie cutanée passive (A.C.P.) et la sensibilisation passive de l'intestin ou de l'utérus du cobaye "in vitro".
II-2.2.1./ Anaphylaxie cutanée passive
II-2.2.1.1./ A.C.P. directe
-a- Phénomène de Prausnitz-Kustner chez l'homme (figure X-3)
En 1921 Prausnitz s'injectait dans la peau de l'avant-bras du sérum provenant d'un de ses collaborateurs, nommé Kustner, allergique au poisson. L'injection ID d'un extrait de poisson dans la zone ayant reçu le sérum de Kustner 24 h avant, provoquait une papule urticarienne locale (figure X-3).
-b- Phénomène d'Ovary chez le cobaye
L'A.C.P. est réalisée en administrant au cobaye les Ac par voie ID, puis l'Ag et le colorant par voie IV 24 à 72 heures plus tard. Quinze minutes après la dernière injection, les animaux sont tués, la peau prélevée et les réactions observées sur la face interne de celle-ci. Le colorant bleu s'accumule et forme une tache nette à l'endroit de la réaction anaphylactique. Même dans l'A.C.P. où les Ac sont administrés directement dans les espaces intercellulaires (injection ID), un certain temps de latence est nécessaire pour que la réaction puisse être provoquée. Le temps de latence dans l'A.C.P. est interprété comme la durée nécessaire à la diffusion des Ac dans les tissus autour du point d'injection (figure X-3).
-c- Injection de sérum d'un sujet anaphylactique par voie IV ou IP à un sujet non sensibilisé de même espèce
Après un temps de latence, le receveur présente une papule urticarienne au point d'injection ID de l'Ag correspondant.
II-2.2.1.2./ A.C.P. renversée (figure X-3)
Cette réaction est déclenchée en injectant l'Ag (obligatoirement une Ig) par voie ID et ensuite le sérum, mélangé avec le bleu d'Evans, par voie IV. Ce sérum contient des Ac de n'importe quelle espèce animale dirigés contre l'Ig d'une espèce différente choisie comme Ag. L'A.C.P. renversée n'est obtenue chez le cobaye que si l'Ag est une Ig appartenant à une espèce (lapin ou homme) dont les Ac peuvent donner une A.C.P. directe chez ce cobaye. Il faut donc que l'un des deux éléments (Ag ou Ac) ait la faculté de se fixer au niveau des tissus pour obtenir une réaction anaphylactique cutanée (figure X-3).
II-2.2.2./ Sensibilisation passive de l'intestin ou de l'utérus de cobaye in vitro : réaction passive de Schultz-Dale (figure X-3)
Des tronçons d'iléon de cobaye incubés à 38°C dans des solutions contenant des concentrations différentes d'Ac, pendant des temps variables, sont ensuite suspendus dans un liquide physiologique oxygéné. L'addition de l'Ag à ce liquide produit une contraction dont l'amplitude dépend de la concentration en Ac dans le milieu et de la durée d'incubation. Là encore, existe un temps de latence nécessaire à la diffusion des Ac dans le tissu.

II-2.3./ Anaphylaxie passive in vitro sur suspension de cellules
Ce système d'anaphylaxie passive, consiste dans un premier temps, à sensibiliser in vitro une suspension de leucocytes contenant des basophiles provenant d'un animal normal, par incubation, avec du sérum d'un animal sensibilisé. Dans un deuxième temps, l'Ag est ajouté à la suspension. La dégranulation des basophiles et la présence d'histamine ou d'autres médiateurs dans le milieu signent l'anaphylaxie in vitro.
Dans ce cas, le temps de latence correspond à la période d'incubation avec le sérum, et il est court, car il n'y a plus besoin que les Ac diffusent dans les tissus afin d'atteindre les mastocytes et se fixer sur eux, puisque ces Ac sont directement au contact des autres cellules cibles, les basophiles.

II-3. Les anticorps responsables de l'anaphylaxie

Il a longtemps été difficile d'identifier les Ig anaphylactogènes, car dans les expériences de transferts passifs, les Ac anaphylactiques étaient habituellement recherchés à l'aide d'un système hétérologue. Or, les Ac que l'on étudiait avec cette technique, n'étaient pas, le plus souvent, ceux responsables de l'anaphylaxie active chez le donneur. En effet, pour révéler ces derniers par anaphylaxie passive, il faut un système homologue. En 1966, Becker et Austen introduisirent les termes d'Ac homocytotropes et hétérocytotropes pour désigner deux types différents d'Ac capables de transférer passivement un phénomène anaphylactique. Les Ac hétérocytotropes sont seulement capables de sensibiliser les cellules provenant d'une autre espèce que celle qui a synthétisé les Ac. La sensibilisation obtenue dans ce cas est donc un artéfact expérimental. Les Ac homocytotropes, ne peuvent le plus souvent sensibiliser que les cellules de l'espèce qui a synthétisé les Ac. Ces Ac sont ceux de l'anaphylaxie active et il en existe deux catégories : les Ac de type 1 (IgG 7S) et de type 2 (IgE).

II-3.1./ Ac homocytotropes de classe IgG (type 1) ou "short-term sensitizing IgG" (car la durée de sensibilisation passive de la peau est courte )
Chez l'homme, il s'agit des IgG4 et chez le cobaye, des IgG1. Ces 2 types d'Ig ne fixent pas le C.

II-3.2./ Ac homocytotropes de classe IgE (type 2)
Pendant longtemps chez l'homme, les Ac anaphylactiques homocytotropes n'ont pas pu être rattachés à une classe particulière d'Ig. Aussi Cola proposa-t-il le terme de réagines pour nommer ces Ac, ce qui ne préjugeait pas de leur nature. Plus tard, les réagines ont été identifiées chez l'homme aux IgE.
Ishizaka en 1966 a rapporté qu'il existait dans le torrent circulatoire de l'homme une nouvelle classe d'Ig support des "Ac sensibilisant la peau" qu'il nomma gamma E. Ensuite, en 1967, Johansson et Bennich observèrent un myélome sécrétant une immunoglobuline monoclonale identifiée par les initiales ND du malade et qui correspondait, comme Ishizaka et Johansson l'ont montré ensuite, à l'IgE d'Ishizaka. Le caractère réaginique des IgE a notamment été prouvé par l'utilisation de l'anaphylaxie cutanée renversée dans laquelle l'Ag est l'IgE fixée normalement in vivo aux mastocytes. Ainsi, chez l'homme et le singe, l'injection en ID d'un sérum anti-IgE humain produit localement une réaction anaphylactique. L'intensité de cette réaction est variable d'un sujet à l'autre et dépend du taux d'IgE du sujet. La réaction sera particulièrement importante chez l'atopique (sujet produisant beaucoup d'IgE) et faible ou nulle chez l'agammaglobulinémique. Des résultats voisins peuvent être obtenus en injectant des Ac anti-chaînes légères mais, dans ce cas, il faut des doses 1000 fois plus élevées que celles utilisant les anti-IgE. En effet, les Ac anti-chaînes légères sont abondamment consommés par toutes les Ig qui possèdent les mêmes chaînes légères.
On pensait, avant la découverte des IgE, que les réagines étaient les IgA, car les préparations d'IgA sont toujours contaminées par une faible quantité d'IgE.

II-3.3./ Caractères différentiels entre Ac de type 1 et 2
Le tableau X-III résume les différences physico-chimiques et biologiques entre les 2 types d'Ac anaphylactiques.
Les IgE se fixent de façon solide sur les cellules (ce qui explique la durée de sensibilisation passive très longue de la peau), et les IgG1 du cobaye pas du tout ou par des forces de liaison faibles.
Un argument supplémentaire pour cette interprétation découle de la constatation suivante : si on ajoute à des mastocytes sensibilisés, par incubation avec des Ac IgG1 ou IgE, des mastocytes normaux, la quantité d'histamine libérée en présence de l'Ag n'augmente que si la sensibilisation est obtenue avec des IgG1 et non avec des IgE. Cette augmentation est proportionnelle au nombre de mastocytes normaux apportés. Dans ce cas, les IgG1 se sont réparties autour de tous les mastocytes, alors que les IgE n'ont pu quitter les mastocytes auxquels elles étaient initialement fermement liées.

II-3.4./ Les récepteurs pour le Fc des IgE
Il existe deux types principaux de récepteurs pour les IgE. Le premier (FceRI) est de forte avidité, le second (FceRII) de faible avidité.
II-3.4.1./ FceRI de forte avidité
La liaison entre les IgE et les récepteurs des mastocytes, basophiles et éosinophiles (pour ces derniers surtout des sujets parasités) est forte, de l'ordre de 10-9M/l.
Ces récepteurs sont indépendants, monovalents et mobiles.
Leur nombre par basophile ou mastocyte est différent chez l'homme et les rongeurs : basophiles humains R = 50.000, basophiles de rat R= 300.000, mastocytes péritonéaux de rat R = 300 000 à 1 000 000.
Dans les conditions normales, environ 10% des sites de fixation des mastocytes sont occupés par les IgE. Mais, lorsque le taux d'IgE croît, le pourcentage d'occupation s'élève. La fixation sur les basophiles/mastocytes des IgE est réversible.
La structure du récepteur pour l'IgE (a, b, 2g) et sa liaison à l'IgE sont représentées dans la figure X-4. La chaîne b fait partie de la superfamille des Ig. Il y a 30% d'homologie entre FceRI et FcgRI, mais aucune entre FceRI et FceRII.
La sous-unité b du FceRI est codée chez l'homme par le chromosome 11q13.
Les cellules de Langerhans, les cellules dendritiques circulantes, ainsi que les monocytes surtout des allergiques atopiques, ont aussi des récepteurs pour le Fc des IgE de forte avidité, mais incomplets de type a, 2g.
II-3.4.2./ FceRII de faible avidité
Le FceRII (CD23) est un récepteur de faible affinité fait d'une seule chaîne du type 2 des molécules protéiques de membrane, comme l'indique la figure X-4. Ces récepteurs ont tendance à s'enrouler entre eux formant des dimères ou des trimères.
Les cellules à FceRII sont les mastocytes, basophiles, plaquettes, éosinophiles, macrophages, cellules dendritiques, une petite proportion des lymphocytes B (30%) et une très faible proportion des lymphocytes T (1%) et des monocytes (2%). Ces récepteurs sont de forte affinité pour le CI IgE/Ag, mais de très faible affinité lorsque l'IgE n'est pas liée à son Ag.
II-3.4.3.Autres récepteurs
* IgE binding protein (eBP ou lectine S) : c'est une lectine dépendant d'un thiol des mastocytes, macrophages et PN.
* FcgRII et RIII : récepteurs de faible affinité pour les IgG, ils le sont aussi pour les IgE.
II-3.4.4. Rôles des récepteurs pour l'IgE
Les FceRI ayant fixé les IgE sont responsables de la dégranulation des basophiles et des mastocytes dans l'anaphylaxie. Sur les cellules dendritiques normales et les monocytes des sujets allergiques, ces IgE en se liant aux FceRI vont pouvoir capturer les Ag correspondants et permettre leur internalisation, puis leur présentation par ces CpAg.
Les FceRII (CD23) des macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B vont également participer à la présentation des faibles doses d'Ag, et à la stimulation des lymphocytes T spécifiques de ces Ag.

II-3.5./ Mode d'action des Ac anaphylactiques
Lorsque l'IgE se fixe sur son récepteur il n'y a aucune modification de la physiologie du mastocyte. En revanche, lorsque l'Ag se combine avec l'IgE fixée au mastocyte, cette cellule est violemment activée et se dégranule. L'importance de la libération d'histamine dépend de la nature et de la quantité d'Ag utilisé.
II-3.5.1./ Modifications morphologiques des mastocytes et des basophiles lors de la réaction anaphylactique
-a- Dégranulation anaphylactique
Les modifications morphologiques apparaissent dans les 15 secondes qui suivent la pénétration de l'Ag dans l'organisme. Elles sont complètes en 5 à 15 min. Il s'agit d'une perte des granules qui s'échappent de la cellule et se dissolvent rapidement. Il y a d'abord passage des granules qui commencent à se dissoudre dans les vacuoles, puis la membrane périvacuolaire va fusionner avec la membrane cytoplasmique pour former des pores par lesquels vont être expulsés ces granules (figure X-5). Le cytoplasme autour des vacuoles est riche en microfilaments. Durant la stimulation conduisant à la libération des médiateurs, la surface de la cellule augmente de 3,5 fois. Lors de la dégranulation, les mastocytes ou les basophiles ne sont pas détruits.
-b- Dégranulation lors de l'hypersensibilité cutanée basophile et d'autres formes d'expression retardée de l'hypersensibilité dans lesquelles interviennent les basophiles (HS de Jones et Mote)
Effet des lymphocytes T sur les mastocytes :
Ce sont des dégranulations non anaphylactiques ou "piece meal" dégranulations. Les altérations des granules cytoplasmiques apparaissent très progressivement sur une période de plusieurs jours. Les granules ont des zones périphériques dont la densité aux électrons diminue au voisinage de petites vésicules qui fusionnent avec la membrane du granule. Ces granules altérés sont associés à des particules de glycogène particulièrement nombreuses aux points d'attachement avec les vésicules. L'évolution de ces altérations aboutit à des granules très peu denses aux électrons et à la présence de nombreuses petites vésicules vides ou contenant un matériel granuleux.
Les lymphocytes T jouent un rôle important dans le développement des mastocytes et dans les dégranulations non anaphylactiques (figure X-6). Ainsi, la basophilopoïétine et l'IL4 d'origine T permettent-elles d'obtenir des basophiles à partir de la moelle osseuse. De plus, l'IL4 stimule la prolifération des cellules mastocytaires. La prolifération et la maturation des mastocytes des muqueuses, mais non du tissu conjonctif, dépendent de l'IL3. En outre, un ou des facteurs chimiotactiques pour les basophiles concentrent ces cellules dans le site où les lymphocytes T sécrètent ces facteurs. Enfin, l'activation des mastocytes muqueux ou du conjonctif peut être produite par les histamine releasing factors (HRF) d'origine T. Ces HRF sont divisés en HRF indépendants des IgE et en HRF dépendants des IgE. Les premières sont les MCP (monocyte chemotactic protein) surtout 1 et 3, le GM-CSF, l'IL5 et surtout l'IL3. Les seconds interagissent avec certaines IgE, dites IgE+. Ainsi, les basophiles avec ces IgE fixées sur leur membrane plasmique libèrent de l'histamine, mais aussi de l'IL4 et de l'IL13. Les éosinophiles peuvent être activés de façon analogue, et produirent de l'IL8.
II-3.5.2./ Qualité de l'Ag
La valence de l'Ag est un facteur important dans l'induction d'une dégranulation. En effet, les Ag monovalents ne peuvent déclencher une réaction anaphylactique, il faut pour être actifs qu'ils soient ou se comportent comme des Ag au moins bivalents ainsi que le montrent les expériences suivantes :
Un Ag portant une spécificité BPO (benzylpenicilloyle) et une spécificité DNP par molécule est incapable de produire une réaction chez un cobaye sensibilisé avec des Ac anti-BPO ou anti-DNP. En revanche, cette même molécule provoque une réaction chez un cobaye sensibilisé à la fois avec des Ac anti-BPO et anti-DNP. Sur les Ag protéiques habituels, existent toujours plusieurs déterminants. Ainsi l'activation des mastocytes est-elle dans ces cas toujours possible, même si chaque déterminant particulier est monovalent sur la molécule d'Ag (figure X-7). Chez l'homme, la distance nécessaire, entre deux épitopes d'une même molécule, pour que l'Ag puisse activer le mastocyte est de 8 à 13 Å.
Donc pour obtenir une dégranulation des mastocytes, il faut qu'une molécule d'Ag réunisse par l'intermédiaire des IgE au moins deux FceRI adjacents sur la membrane cytoplasmique.
On obtient le même résultat à l'aide d'Ac anti-IgE, d'Ac anti-idiotype d'IgE ou de Fce agrégés (par exemple par la benzidine), de Con A ou de protéine A (l'une ou l'autre se fixant sur le Fc des IgE) ou d'Ac anti-FceRI Ainsi, des Ac anti-récepteurs pour l'IgE du mastocyte, ou leur F(ab')2 mais non leur F(ab), provoquent-ils la libération des médiateurs par les mastocytes.
Donc, le seul phénomène essentiel est le pontage entre 2 récepteurs pour les IgE qui conduit au rapprochement de ces récepteurs dans le plan de la membrane.
La dégranulation est également obtenue avec des IgG1 anti-Ag du CMH. Donc le pontage par les Ac entre des molécules flottant dans la membrane cytoplasmique peut aussi induire un signal activateur. Certaines substances (anaphylatoxines C3a et C5a, venins, protéines cytosoliques, enzymes, neuropeptide P, chémokines, agents chimiques (comme la polymyxine)) peuvent aussi provoquer la libération d'histamine en se combinant avec des structures de surface des mastocytes (figure X-8).
II-3.5.3./ Quantité d'Ag
Des complexes IgE-Ag fraîchement préparés dans des proportions Ag/Ac déterminées peuvent provoquer la libération d'histamine à partir des mastocytes in vivo ou in vitro. Ce sont les complexes en léger excès d'Ag par rapport aux proportions requises pour l'équivalence qui sont les plus efficaces : Ag3-Ac2 ou Ag4-Ac3.
Pour déclencher la réaction anaphylactique, il faut des rapports quantitatifs déterminés entre Ag et Ac. Ainsi, chez des animaux sensibilisés passivement avec une dose déterminée d'Ac, l'intensité de la réaction anaphylactique pour un Ag de faible Mr croît avec la quantité d'Ag injectée. Mais en dépassant une dose optimale, la réaction s'affaiblit jusqu'à ne plus se produire pour des quantités importantes d'Ag. Cet effet inhibiteur d'un excès d'Ag est difficile à mettre en évidence in vivo ou avec des fragments de tissus in vitro si l'Ag est volumineux, car il diffuse mal. En revanche, avec de petits Ag, cet effet est très net. Cette différence entre gros et petits Ag disparaît si on utilise comme système révélateur une suspension de cellules. En effet dans ce cas, le phénomène de diffusion n'intervient plus.
L'action inhibitrice d'un excès d'Ag serait due, soit à la formation de complexes dans lesquels les sites de liaison du Fc des IgE avec le basophile ou le mastocyte sont en grande partie camouflés, soit à la combinaison des 2 sites Ac d'une même molécule d'IgE à 2 déterminants antigéniques d'une même molécule.

II-4. Mécanismes conduisant à la libération des médiateurs de l'anaphylaxie

Les signaux responsables de la libération des médiateurs de l'anaphylaxie proviennent des Ac anaphylactiques ou des substances histaminolibératrices.

II-4.1./ Activation par les Ac anaphylactiques
II-4.1.1./ Phénomènes biochimiques à l'origine de la libération des médiateurs (figure X-9)
La libération de l'histamine est un phénomène enzymatique consommant de l'énergie. Différentes modifications biochimiques se produisent lors de l'activation des mastocytes/basophiles par les complexes Ac anaphylactiques-Ag :
* perturbation du métabolisme des phospholipides et phosphorylation des protéines de membranaires et cytoplasmiques.
* augmentation du taux de GMPc et diminution de celui de l'AMPc. En fait dans les 30 premières secondes, le taux d'AMPc augmente beaucoup, puis s'effondre. Le rôle du GMPc ou de l'AMPc serait différent dans le mastocyte et le basophile. Ainsi, les inhibiteurs de la phosphodiestérase du GMPc diminuent-ils la libération des médiateurs à partir des mastocytes, mais sont inopérants sur les basophiles. C'est l'inverse pour les inhibiteurs de la phosphodiestérase de l'AMPc.
* passage de l'ion calcium dans le cytosol, en grande partie par activation de la voie du diacylglycérol et de l'inositol 1,4,5 triphosphate (voir X.Chap. VI).
* polymérisation des microtubules et contraction des microfilaments.
L'inhibition de ces différents phénomènes empêche la libération des médiateurs.
Les premières constatations faites en moins de 2 min après activation des mastocytes/basophiles, sont la phosphorylation des thréonines des chaînes g des FceRI par la PKCd et l'incorporation d'ions phosphates dans les phospholipides et la méthylation de ceux-ci. Le signal est transduit à partir du FceRI par l'intermédiaire du motif ITAM situé au niveau des domaines intracytoplasmiques de l'homodimère g-g. Les molécules suivantes interviennent ensuite en cascades : Syk, Shc, adaptateur Grb2, facteur Sos, Ras, mitogen activated protein (MAP) kinase... Sous l'influence de méthylases membranaires, la phosphatidylsérine et la phosphatidyléthanolamine sont transformées en phosphatidylcholine. Les conséquences de la méthylation sont une fluidification de la membrance cytoplasmique et l'ouverture des canaux calciques avec passage de Ca++ dans le cytosol. Donc, la perturbation du métabolisme des phospholipides conduit aux modifications de la membrane et à l'augmentation du taux de Ca++ intracellulaire. Le Ca++ se fixe alors sur les sites spécifiques de la calmoduline dont il provoque des modifications conformationnelles qui sont responsables de l'activation de diverses enzymes membranaires et cytoplasmiques. La calmoduline comprend 4 sites de forte affinité pour les ions calcium. Ainsi, la phospholipase A2 Ca++ dépendante est-elle activée par le couple calmoduline-Ca++. Or, comme la phosphatidylcholine sert de substrat à la phospholipase A2 activée, il en résulte la formation de lysophosphatidylcholine et la libération d'acide arachidonique. Ce dernier favorise l'ouverture des canaux calciques et est à l'origine de la synthèse de certains médiateurs : prostaglandines, thromboxanes et leucotriènes. De plus, la lysophosphatidylcholine permet la fusion des membranes des différentes vacuoles contenant les granules et l'ouverture de ces vacuoles géantes à l'extérieur. Le couple calmoduline-Ca++ intervient aussi dans la régulation des nucléotides cycliques. Or, les taux d'AMPc et GMPc contrôlent le cytosquelette qui participe (surtout les microtubules) à la formation et à l'exocytose des granules basophiles.
Enfin, le calcium agit en favorisant la contraction des microfilaments.
II-4.1.2./ Enzymes membranaires intervenant dans la dégranulation anaphylactique
* La phosphatidylsérine décarboxylase permet la transformation de la phosphatidylsérine en phosphatidyléthanolamine par perte d'un groupement CO2.
* La méthyl-transférase PMTI ou phosphatidyléthanolamine-méthyl-transférase transforme la phosphatidyléthanolamine en phosphatidyl-N-monométhyl-éthanolamine. La PMTI est tournée vers la face profonde de la membrane.
* La méthyl-tranférase PMTII ou phosphatidyl-N-monométhyl-éthanolamine méthyl-transférase aboutit à la double méthylation de la phosphatidyl-N-mono-méthyl-éthanolamine en phosphatidylcholine. L'enzyme est située sur la partie externe de la membrane.
* La phospholipase A2 hydrolyse la phosphatidylcholine en acide arachidonique en présence de Ca++.
* La cyclo-oxygénase transforme l'acide arachidonique en prostaglandine PGD2, PGE2, PGF2 et TXA2. Cette enzyme est retrouvée dans la membrane et le cytoplasme.
* La lipo-oxygénase est responsable de la synthèse des leucotriènes à partir de l'acide arachidonique. La localisation de cette enzyme est la même que celle de la cyclo-oxygénase.
* L'adénylyl-cyclase et la guanylyl-cyclase conduisent respectivement à la transformation d'ATP en AMPc et de GMP en GMPc.
L'adénylyl-cyclase est liée à plusieurs récepteurs pharmacologiques et se trouve sur la face profonde de la membrane. La guanylyl-cyclase est en partie cytosolique et en partie membranaire.
* La phosphodiestérase qui inactive les nucléosides cycliques en les hydrolysant en nucléotides 5'-monophosphate, est cytosolique.
* l'ATPase calcium dépendante libère de l'énergie par dégradation de l'ATP lors de l'entrée de Ca++ dans la cellule. Cette enzyme est située du côté externe de la membrane.
II-4.1.3./ Facteurs modifiant la libération des médiateurs sous l'influence des Ac anaphylactiques
II-4.1.3.1./ Action sur le taux d'AMPc
Ce taux peut augmenter par activation de l'adénylyl-cyclase ou inhibition de la phosphodiestérase. Ces deux enzymes peuvent être contrôlées par soit l'intermédiaire de récepteurs des prostaglandines PGE1, PGE2 ou des récepteurs adrénergiques, histaminiques, muscariniques, soit des substances directement actives sur elles.
-a- Activateurs de l'adénylyl-cyclase
* Substances agissant sur les récepteurs ß adrénergiques :
Les ß-stimulants (isoprotérénol) activent l'adénylyl-cyclase et inhibent la libération des médiateurs. Les ß-bloquants (propanolol) agissent en sens inverse.
Les a-stimulants (noradrenaline) activent la phosphodiestérase et favorisent la libération des médiateurs. Les a-bloquants (phenoxybenzamine) aboutissent à un résultat opposé. L'association d'un a-ß stimulant comme l'adrénaline à un ß bloquant, ne laisse persister que l'effet stimulant de l'adrénaline, donc favorise la libération des médiateurs. L'association entre un a-ß stimulant (adrénaline) et un a bloquant ne conserve que l'effet stimulant, donc inhibe la libération des médiateurs.
* Substances agissant sur les récepteurs pour les PGE1 et PGE2 : les PGE1 et E2 inhibent l'adénylyl-cyclase donc favorisent la libération des médiateurs.
* Substances agissant sur les récepteurs muscariniques : elles interviennent par l'intermédiaire du flux de Ca++ à l'intérieur de la cellule.
* Substances agissant sur les récepteurs H2 : l'histamine active l'adénylyl-cyclase, augmente le taux d'AMPc et gêne donc sa propre libération. L'histamine exerce un rétrocontrôle négatif sur sa libération par l'intermédiaire de ces RH2.
-b- Inhibiteurs de la phosphodiestérase
La théophylline entraîne l'accumulation d'AMPc, elle inhibe la libération des médiateurs.
II-4.1.3.2./ Action sur le cytosquelette
-a- Microtubules
La colchicine, en bloquant la polymérisation de la tubuline des microtubules, empêche la dégranulation des basophiles/mastocytes. L'eau lourde qui la potentialise, a un effet inverse.
-b- Microfilaments
La cytochalasine, active sur les microfilaments, a un effet analogue à celui de la colchicine pour ce qui concerne la dégranulation.
II-4.1.3.3./ Action sur le calcium
Le chlorure de lanthane ne rentre pas dans la cellule, mais gêne la pénétration cellulaire du calcium par sa forte affinité pour le Ca++. Il s'oppose ainsi à la dégranulation de la cellule.
D'autres antagonistes du Ca++ comme Verapamil, nifedipine et nimodipine, diminuent nettement la libération d'histamine.
II-4.1.3.4./ Action sur certains systèmes enzymatiques
Le phénol ou le chauffage une demi-heure à 45°C bloque la libération d'histamine.

II-4.2./ Activation par les histamino-libérateurs
Nous envisagerons les histamino-libérateurs suivants : ionophore du calcium, A23187 (antibiotique ayant pour origine Streptomyces chartreusensis dont l'activité histamino-libératrice dépend de la présence de calcium), anaphylatoxines, histamino-libérateur 48/80, polyamines basiques.
L'histamino-libération sous l'influence du 48/80 et des polyamines n'est pas dépendante d'une réaction enzymatique, mais d'une réaction chimique. En effet, l'histamine est une substance bi-basique combinée dans les granules à un acide fort, l'héparine. Le rapport quantitatif moléculaire entre ces deux substances est de 1/1. Sous l'influence des amines basiques, suivant le type de polyamines, le rapport moléculaire entre polyamine et histamine libérée est de 1/1 à 1/10. Il s'agit donc d'une réaction chimique simple. Au contraire dans le cas de l'anaphylaxie, le rapport moléculaire entre complexe Ag/Ac et histamine libérée est chez le cobaye de 1/2000 à 1/100.000, ce qui signe un processus enzymatique car il y a amplification du stimulus anaphylactogène. Le phénol détruit toute la chaîne enzymatique à partir de l'activation par les Ac anaphylactiques. Les anaphylatoxines utilisent en grande partie la même cascade de réactions enzymatiques, mais la signalisation est différente. Quant à l'ionophore, il court-circuite la phase faisant intervenir l'AMPc.

II-5. Réponse humorale de type IgE

II-5.1./ Conditions d'induction d'une réponse IgE
L'adjuvant n'est pas nécessaire à l'induction d'une réponse IgE lorsque l'Ag est parasitaire (principalement helminthes), mais pour obtenir des titres importants en Ac de classe IgE lors d'une réponse primaire vis-à-vis d'Ag non parasitaires, il faut utiliser des adjuvants du type alun ou Bordetella pertussis. Ce dernier intervient en partie par sa toxine qui induit une activation prolongée de phospholipase D et de la PKc.
Pour préparer un animal à une réponse secondaire, l'adjuvant n'est pas indispensable, mais si on l'utilise, la réponse secondaire sera augmentée par accroissement du nombre des cellules mémoires T et B.
Chez le rat, pour obtenir une immunisation primaire avec production d'IgE, il faut des doses d'ovalbumine (OVA) comprises entre 1mg et 1 mg et de l'adjuvant. Pour préparer seulement à la réponse secondaire, on peut utiliser 0,1 µg à 1 µg d'OVA. La réponse secondaire est recherchée avec ou sans adjuvant à l'aide de doses de 0,001 µg à 100 µg. Des doses plus élevées tuent l'animal par choc anaphylactique. Ces constatations peuvent être étendues à d'autres espèces
La réponse secondaire est souvent de plus courte durée que la réponse primaire, à cause de l'intervention de systèmes de régulation très efficaces. Chez des animaux bons répondeurs, les injections répétées de faibles doses d'Ag aboutiront à des taux élevés d'Ac de classe IgE. Les cellules dendritiques, et peut être les monocytes à FceRI, peuvent favoriser la réponse II à IgE en capturant spécifiquement l'Ag par leurs IgE de surface produites lors de la réponse I et recruter et activer les TH2 par les cytokines dont la production est induite dans ces CpAg par le complexe Ag/Ac IgE.

II-5.2./ Caractéristiques de la réponse à IgE et des cellules concourant à la synthèse de ces Ig
II-5.2.1./ Les lymphocytes B produisant les IgE
Les cellules B à IgE de surface se trouvent de façon prédominante dans les muqueuses respiratoires et digestives ainsi que dans les ganglions satellites correspondant à ces zones. Elles y sont soit disséminées, soit rassemblées dans des centres germinatifs. Les cellules à IgE sont rares dans la rate et les ganglions sous-cutanés.
Des facteurs solubles (parmi lesquels l'IL4 et l'IL13), produits par les lymphocytes TH2, sous l'influence notamment d'une infection parasitaire, entraînent la commutation d'une part des cellules B à IgM et IgD de surface en cellules B mémoires à IgE de surface et d'autre part des plasmocytes à IgM en plasmocytes synthétisant l'IgE.
Les cellules mémoires B à IgE de surface sont à l'origine de la réponse secondaire de classe IgE.
Les lymphocytes B qui produisent les IgE, résultent habituellement d'un premier réarrangement conduisant d'abord aux IgG1 (souris) ou IgG4 (homme), puis d'un second réarrangement aboutissant aux IgE.
II-5.2.2./ Les lymphocytes T coopérants ou suppresseurs dans la production des IgE
La réponse IgE est thymodépendante. Elle ne se produit pas chez les souris nude ou avec les Ag thymo-indépendants.
Il existe des cellules T coopérantes spécifiques de l'isotype IgE qui permettent la différenciation des précurseurs ou des cellules mémoires en cellules productrices d'Ac, mais qui aussi favorisent l'établissement d'une mémoire IgE. Les cellules T coopérantes CD4+ spécifiques de l'isotype IgE agissent par l'intermédiaire de l'IgE binding factor (IgEBF) d'Ishizaka de 60kDa pouvant se présenter aussi sous forme de produits de protéolyse de 30 ou 15kDa. L'IgEBF correspond au récepteur soluble FceRII qui est aussi produit par d'autres cellules telles que les B.
Une seconde catégorie de lymphocytes T coopérants CD4+ TH2, non spécifiques de l'IgE, peut aussi favoriser la synthèse d'IgE, mais par l'intermédiaire d'interleukines particulières IL4, IL13 et IL5.
-a- Chez la souris et le rat
Chez la souris et le rat, l'IgEBF ne favorise la production d'IgE que s'il est fortement glycosylé. Les formes peu glycosylées ont un effet inhibiteur.
En plus des T coopérants fonctionnant par l'intermédiaire de l'IgEBF, les TH2 contrôlent aussi la production d'IgE en sécrétant l'IL5 et surtout l'IL4 et l'IL13. Ainsi, la stimulation in vitro des lymphocytes B par le LPS, les Ac anti-IgM ou des facteurs macrophagiques ne conduisent-ils à la synthèse d'IgE, que si l'on ajoute de l'IL4. Il en résulte en même temps, chez la souris, une augmentation de la synthèse d'IgG1 et une diminution de celle d'IgG2b et d'IgG3. La concentration minimale active d'IL4 est diminuée en présence d'IL5. L'IL4 et l'IL13 favorisent la commutation en lymphocytes B et plasmocytes à IgE. Avec un seuil encore plus bas que celui nécessaire pour la synthèse d'IgE, l'IL4 induit l'expression massive d'Ag de classe II et de FceRII sur les B. L'IFNg se comporte comme un antagoniste de l'effet de l'IL4 sur la production d'IgE.
-b- Chez l'homme
Chez l'homme, en présence de lymphocytes T et de macrophages, l'IL4 induit la libération massive d'IgE et plus faible d'IgG. Cette interleukine favorise également l'expression du FceRII (CD23) à la surface des B, ainsi que celle de CD21 sur les T. Ces lymphocytes B activés par l'IL4, libèrent alors des molécules de type IgEBF solubles, produits de protéolyse (33-37kDa, 25-27kDa, 12-16kDa) du FceRII, ayant la propriété d'accroître la synthèse des IgE sous l'influence de l'IL4. L'utilisation, en même temps que l'IL4, de certains Ac monoclonaux anti CD21, anti CD40 ou de recombinants solubles du CD23, provoque la sécrétion d'IgE. Comme le CD21 a pour ligands le C3bi, l'EBV, mais aussi le CD23, l'interaction entre le CD21 des T activés et le CD23 des B constitue un des signaux responsables de l'induction de la synthèse des IgE (figure X-10a). Les IFN a et g ainsi que la PGE2, inhibent la sécrétion d'IgE et l'expression des FceRII induits par l'IL4. Ces CD23 solubles ont en fait une activité plus large de type BCGF et BCDF. L'IL13 a un rôle analogue à celui de l'IL4, ce qui n'est pas étonnant car les récepteurs de l'IL13 et de l'IL4 ont en commun la chaîne IL4Ra. La seconde chaîne est g pour l'IL4 et IL13a1 pour l'IL13 (figure X-10b). Les récepteurs de l'IL4 sont présents sur les T et B, alors que les récepteurs de l'IL13 ne sont exprimés que sur les B. L'IL4 provient principalement des TH2 et l'IL13 des TH1 et des CD8+.
Le CD23 des lymphocytes B s'exprime sous ses 2 formes a et b. Les lymphocytes T et les monocytes/macrophages n'ont à leur surface que du CD23b.
II-5.2.3./ Génétique de la réponse de type IgE
Chez la souris, il existe deux types de contrôle génétique .
Le premier est lié aux Ag d'histocompatibilité de classe II, il est évident surtout lorsqu'on utilise de faibles doses d'Ag et il est spécifique de l'Ag.
Les souris H2a,d,h... ont une réponse IgG et IgE pour les extraits d'Ambrosie (Ragweed) ou pour le DNP fixé à l'Ambrosie. En ce qui concerne les IgG et IgE, les souris H2b,f,i... sont mauvais répondeurs. Le gène dominant responsable, nommé gène Ir-RE, est situé dans la région I de H2. Il agit au niveau des cellules T puisque la bonne réponse anti-DNP est élevée chez les bons répondeurs pour le Ragweed lorsque le DNP est fixé sur le Ragweed qui sert donc de transporteur. Ce phénomène correspond à la capacité des cellules présentant l'Ag de fixer les produits de protéolyse de cet Ag dans le sillon de leurs Ag du CMH de classe II.
Le second contrôle dépend de gènes non liés au H2. Il n'affecte que la réponse IgE. Il est non spécifique de l'Ag.
Les souris nude et SJA/q ne peuvent normalement produire d'IgE, mais en deviennent capables si à un stimulant, comme le LPS, est ajoutée de l'IL4. Donc les deux souches de souris ont un déficit congénital en IL4 qui est responsable de leur faible réponse en IgE.
Chez l'homme, les bons producteurs d'IgE représentent environ 25% de la population. Cette faculté est transmise sur le mode récessif. Il existe un segment du chromosome 11 (codant pour le marqueur cC111-319ca, le CD20 et la chaîne b du FceRI(11q13)), associé à la prédisposition pour développer des maladies avec hyperproduction d'Ac de classe IgE. C'est en fait le gène codant la chaîne b du FceRI qui est le principal gène prédisposant à ces affections. Les maladies atopiques sont également liées à des gènes du chromosome 5 (5q31), comme ceux de l'IL4 et de l'IL13 (cytokines majeures dans l'inductions des IgE) et d'autres cytokines inflammatoires situées à ce niveau.
Les gènes des Ag du CMH sont concernés dans la synthèse d'Ac de classe IgE contre certains Ag. Ainsi, une hyperproduction d'IgE contre des épitopes des pollens tels que le déterminant Ra5 de l'ambrosie, est liée au HLAB8, DRW3 et B7, DRW2. La bonne réponse pour le déterminant Ra3 coexiste avec le HLA-A2. Certains Ag de classe II sont liés à de forte réponse IgE aux allergènes suivants : DRB1.15O1 à différentes Ambrosia, DRB1.11 à Lolium perenne , DRB1, DRB3 et DRB5 à Dermatophoïdes pterohyssinus I et II de la poussière de maison, DRB1.O4 à Alternaria alternaria et Phleum prateuse V et DRB1.O3 au chat et à Dermatophoïdes. pterohyssinus II.
II-5.2.4./ Régulation de l'anaphylaxie au niveau inducteur et effecteur
II-5.2.4.1./ Inhibition de la production des IgE
-a- T suppresseurs non spécifiques de l'Ag
Melmon a montré que les lymphocytes T à récepteurs pour l'histamine avaient un rôle suppresseur sur l'ensemble de la réponse humorale, dont la réponse IgE.
Des facteurs suppresseurs d'origine T (les IgEBF à effet suppresseur), non spécifiques de l'Ag, mais spécifiques de l'isotype, agissent au niveau des lymphocytes B qui produirons des IgE. Enfin, l'IFNg provenant des CD4+TH1 inhibe l'effet de l'IL4 sur les B en gênant la synthèse d'IgE. Chez la souris, l'IFNg diminuerait l'expression des FcaR, mais accroîtrait celles des FceRII et des FcgR ainsi que la production d'IgGBF et d'IgEBF avec pour conséquence une réduction de la synthèse d'IgG1 et d'IgE. Chez l'homme, l'IFNg empêche l'induction des FceRII sur les B sous l'influence de l'IL4.
La réponse IgE dépend d'un rapport IL4-IL13/IFNg élevé des interleukines produites par les CD4+ donc de l'intervention surtout des TH2.
Expérimentalement on peut induire une tolérance à l'aide d'Ag administrés par voie digestive (les faibles doses provoqueraient l'apparition de TH3 ou de Tr et les fortes, d'anergies ou de délétions)
-b- T suppresseurs spécifiques
Pour Tada et Okumura, certaines cellules T inhiberaient spécifiquement la réponse IgE vis-à-vis d'un Ag particulier. On peut les étudier dans un système de transfert in vivo. Les Ag modifiés (dénaturation par l'urée, couplage au polyéthylène-glycol) donnent peu ou pas de réaction chez les allergiques, mais induiraient chez eux la production de suppresseurs spécifiques.
-c- Auto-anti-idiotypes
Ces Ac, surtout produits lors des désensibilisations, suppriment la réponse Ac IgE in vitro et sans doute in vivo, vis-à-vis des allergènes en cause.
-d- Macrophages
Ils sécrétent l'IL12 qui inhibe la syntèse d'IgE induite par l'IL4.
.II-5.2.4.2./ Inhibition de la combinaison entre l'Ag et l'IgE
Des Ac de classe IgG spécifiques de l'Ag peuvent se combiner avec l'allergène avant que celui-ci n'atteigne les IgE fixées sur les mastocytes. De plus, des Ac anti-idiotypes empêcheraient l'accès de l'allergène au site Ac des IgE de surface des mastocytes, mais ils peuvent également parfois eux-mêmes provoquer la dégranulation des mastocytes.
II-5.2.4.3./ Les éosinophiles dans l'anaphylaxie
Les éosinophiles, cellules hétérogènes à différents points de vue (éosinophiles avec ou sans FceRII et éosinophiles "hypodenses" ou "normodenses") sont l'une des populations cellulaires mobilisées lors de l'anaphylaxie.
Depuis longtemps l'éosinophilie a été rapprochée des phénomènes anaphylactiques. En effet, les sujets avec manifestations anaphylactiques présentent une hyperéosinophilie. De plus, les lésions locales anaphylactiques sont infiltrées de polynucléaires éosinophiles.
Trois principales questions se posent à propos des relations anaphylaxie/éosinophiles :
- Quelle est la cause de l'éosinophilie sanguine ?
- Comment les éosinophiles sont-ils attirés sur les lieux d'une réaction anaphylactique ?
- Quel est le rôle de ces cellules dans l'anaphylaxie?
-a- Cause de l'éosinophilie sanguine
L'administation d'Ac anti-IL5, chez la souris infectée par différents parasites, comme Nippostrongylus brasiliensis, empêche l'apparition de l'éosinophilie caractéritique de ces infections. L'IL5 est donc la cytokine majeure à l'origine de l'éosinophilie, or l'IL5 est synthétisée par les CD4+TH2 qui sont responsables de la coopération avec les B pour la synthèse des IgE. Donc la réponse IgE s'accompagne d'une augmentation du nombre des éosinophiles circulants (figure X-11a) .
-b- Causes de l'infiltration par les éosinophiles
Elle peut résulter de la production locale de facteurs chimiotactiques et de l'expression de molécules d'adhésion.
Elle est en rapport à la fois avec la libération simultanée d'histamine à activité chimiotactique pour les éosinophiles et de facteurs chimiotactiques pour ces cellules. Les mastocytes, en se dégranulant, rejettent un facteur peptidique chimiotactique, l'ECF-A (eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis or of mastocytes). Il s'agit de 2 tétrapeptides (Mr = 360 et 390Da) Ala-Gly-Ser-Glu et Val-Gly-Ser-Glu libérés dans les mêmes conditions que l'histamine. Enfin, les mastocytes et basophiles synthétisent aussi au moment de la réaction anaphylactique des leucotriènes (LTB4 et LTBX4) chimiotactiques pour les éosinophiles (figure X-11a). D'autres facteurs chimiotactiques de différentes origines interviennent aussi, IL5, IL16, éotaxine, RANTES, MIP1a, MCP2 et sutout 3 et 4.
D'autres facteurs, comme le C3a et C5a, à activité voisine ont été décrits, mais leur rôle dans l'éosinophilie locale ou générale de l'anaphylaxie est mineur ou inexistant, car les Ac fixant le C ne sont pas concernés.
Enfin les lymphocytes T peuvent produire des lymphokines stimulant la migration des éosinophiles, ou activant ces cellules, ou attirant et induisant leur prolifération et leur différenciation. L'IL5 a ces trois derniers effets et l'IL3 le second.
Les éosinophiles peuvent également se localiser dans un tissu, grâce à des molécules d'adhésion complémentaires, présentes sur les éosinophiles d'une part et sur les cellules endothéliales d'autre part. Ces molécules pourraient être du côté éosinophiles, le CR3 et le VLA4, et du côté endothélium, respectivement, un ligand de CR3 et le VCAM1; d'ailleurs l'IL5 provoque une hyperexpression du CR3.
-c- Rôle des éosinophiles
c1/ Rôle dans l'anaphylaxie
On a cru que les éosinophiles avaient un effet protecteur contre l'anaphylaxie, mais en fait ils participent aux effets néfastes de celle-ci (figure X-11b).
Les éosinophiles produisent la LTC4 à effet SRS-A (les PN synthétisent surtout la LTB4), le PAF (responsable d'une broncho-constriction et d'une augmentation de la perméabilité vasculaire) et surtout des protéines basiques riches en arginine, toxiques pour les épithéliums notamment l'épithélium bronchique. Ces protéines sont la "major basic protein" (MBP qui représente plus de 50% des protéines des granules des éosinophiles et constitue le coeur cristallin des granules) et "l'eosinophil cationic protein" (ECP de Mr = 21kDa). La première a en plus la faculté de dégranuler les mastocytes/basophiles et la seconde une activité neurotoxique. D'autres molécules ayant pour origine les éosinophiles, ont aussi des effets agressifs. Il s'agit, d'abord de "l'eosinophil-peroxydase" (EPO) qui, en présence de H2O2 et d'halide, provoque la dégranulation des basophiles/mastocytes et la lyse de différents parasites, bactéries ou cellules tumorales, ensuite de "l'eosinophil derived neurotoxine (EDN), et enfin d'une métalloprotéine qui peut dégrader les collagènes I et III. La stimulation des éosinophiles par l'intermédiaire des IgE (Ag ou Ac anti-IgE) liées aux FceRI ou aux FceRII conduit à la libération d'EPO et de MBP, alors que celle qui dépend des IgG (Ac anti-IgG) aboutit à la décharge d'ECP. Le PAF provenant des éosinophiles résulterait principalement d'une activation IgE-dépendante.
Les éosinophiles apparaissent donc comme les médiateurs de certains troubles de l'anaphylaxie et interviendraient surtout dans les lésions de l'asthme (figure X-11c). De plus, comme les éosinophiles ont des récepteurs FcIga liant les IgA sécrétoires, ces cellules peuvent être activées localement (poumons, intestins) par les Ac de classe IgAs (ces IgAs sont les plus puissants activateurs des éosinophiles) et intervenir dans les pathologies inflammatoires de ces organes.
c2/ Rôle dans la cytotoxicité
Ces cellules ont une action protectrice contre certains agents pathogènes. Ainsi dans le cas de la shistosomiase du rat, il existe des Ac de type IgG2a et IgE qui lysent les shistosomules en l'absence de C, mais en présence de polynucléaires éosinophiles par l'intermédiaire de la MBP, de l'ECP et de l'EPO (figure X-11b).
L'ECF-A potentialise l'effet cytotoxique des éosinophiles en accroissant l'expression des récepteurs de surface des éosinophiles pour le Fc des IgG.
c3/ Rôle dans le rejet de greffe et l'immunité antitumorale
L'éosinophilie est un indicateur biologique qui précéde de quelques jours le rejet aigu de différentes variétés de greffes telles que les tranplantations de rein ou de foie.
De plus, une corrélation positive est constatée entre l'infiltration d'une tumeur par les éosinophiles et son bon pronostic. Ainsi, l'éosinophilie isolée de la maladie de Hodgkin, est un signe favorable. Enfin, l'activité antitumorale des traitements avec l'IL2, pourrait, en partie, être la conséquence de l'éosinophilie induite par l'IL5 synthétisée par les T activés par l'IL2.

II-6. Intervention des IgE en physiologie et en pathologie

II-6.1./ Fonctions des IgE
* Les Ac de classe IgE jouent le rôle de "portier".
En augmentant in situ la perméabilité vasculaire, un phénomène anaphylactique local permet l'apport massif in situ d'Ac circulants à activité protectrice contre des substances étrangères pathogènes.
Chez le singe immunisé activement contre la toxine diphtérique, l'injection ID d'un mélange de toxine diphtérique et d'Ag de Ragweed, dans une zone cutanée passivement sensibilisée avec des IgE anti-ragweed, provoque une meilleure neutralisaton in vivo de la toxine diphtérique que lorsque celle-ci est injectée seule (réaction de Schick).
* Les Ac de classe IgE agissent indirectement comme des facteurs trophiques.
En modifiant localement la microcirculation, une réaction anaphylactique atténuée favorise les échanges de cette zone et facilite ainsi la réparation des lésions.
* Les Ac de classe IgE sont surtout cytotoxiques (parasitotoxiques) avec l'aide des macrophages, des éosinophiles et des plaquettes. Les auto-Ac IgG1 anti-IgE augmentent l'action parasitotoxique des IgE.
Des rongeurs infectés par des shistosomes, vont rejeter les vers en 3 à 4 semaines et acquérir une immunité à la réinfestation par ce parasite au bout de 2 mois.
Au moment du rejet, il n'y a pas d'Ac, mais uniquement une immunité cellulaire qui disparaît ensuite. Les Ac apparaissent au moment de l'établissement de l'immunité de réinfestation. Ce sont ces Ac qui représentent le substratum de cette immunité. Il s'agit d'Ac IgG cytotoxiques pour les shistosomules in vitro surtout par activation du C et d'Ac de type IgE actifs sur ces parasites en présence d'éosinophiles (nous l'avons signalé précédemment), de macrophages ou même de plaquettes. La combinaison entre le complexe IgE-Ag et son récepteur sur le macrophage provoque la libération d'enzymes lysosomaux, puis une synthèse de ceux-ci. Des leucotriènes et des prostaglandines sont également libérées par ces cellules entraînant une réaction inflammatoire qui peut favoriser l'élimination des parasites et même de virus (comme les virus respiratoires syncitiaux). L'activation précédente des macrophages s'accompagne d'une augmentation de GPMc et dépend de la présence de calcium.

II-6.2./ L'anaphylaxie en pathologie : l'atopie
II-6.2.1./ Les différentes formes cliniques de l'anaphylaxie en pathologie
* Choc anaphylactique : ce sont des accidents iatrogènes succédant notamment à l'administration de sérums hétérologues ou de pénicilline.
* Maladies atopiques : En dehors des parasitoses, toutes les affections en rapport avec une hyperproduction d'IgE rentrent dans le cadre de l'atopie de Coca et Cooke. En 1923, Coca et Cooke proposent de réunir sous un même terme les manifestations cliniques d'allergie, ils choisirent le terme d'atopie du grec a (privatif) topos (lieu). En effet, ces maladies n'avaient pas d'explication infectieuse ou toxique connue. L'atopie associe des manifestations cliniques d'hypersensibilité et la production excessive d'IgE. L'atopique est un sujet génétiquement capable de répondre anormalement à des Ag de l'environnement présents à une concentration normale, par une réponse IgE. En revanche l'allergique occasionnel ne produira des Ac IgE contre les Ag précédents communs de l'environnement, que sous l'effet d'une anomalie transitoire du système immunitaire : par exemple sous l'influence d'une infection virale, ou par abondance de ces Ag comme les acariens ou certains toxiques (tabac, polluants).
Les atopènes sont des protéines hydrosolubles qui conduisent, après pénétration par inhalation ou ingestion principalement, à des sensibilisations anaphylactiques ou alllergies atopiques = Rhume des foins, asthme et eczéma atopiques.
* Réaction tardive (late phase reaction : LPR) de la réaction d'HS immédiate : Elle constitue une partie des manifestations pathologiques des maladies atopiques. Cette réaction succède à l'HS immédiate et conduit à des lésions qui persistent plus de 24 heures. Ces lésions sont caractérisées par un érythème et une induration de la peau dans les cas d'atteintes cutanées et par un gonflement des muqueuses, par exemple si les bronches sont le siège de cette réaction. Rapidement des PN infiltrent la zone concernée, puis arrivent des PE et parfois des PB, enfin tardivement surviennent des T CD4+TH2 et rarement des dépôts de fibrine. Des opiacés qui ont la faculté de provoquer la dégranulation des basophiles, n'induisent pas de LPR, alors que les anti-IgE le font. C'est l'IL5 provenant des mastocytes qui est responsable de l'accumulation des PE. L'IL8, l'IL4 et le TNF interviennent, la première en attirant les PN et les 2 autres en favorisant l'expression des molécules d'adhésion (VCAM1 pour l'IL4 et ELAM1 et ICAM1 pour le TNF).
-a- Rhume des foins (Décrit en 1852 par Backley à propos de son propre cas)
Chaque année au mois de mai, Backley était atteint par une maladie caractérisée par des éternuements subits et répétés et du larmoiement. De plus, il mouchait abondamment. Ce coryza apparaissait quand Backley allait à la campagne au mois de mai et il put reproduire la maladie en inhalant chez lui le pollen de graminées en fleur.
Certaines infections ORL à répétition ont souvent une part allergique méconnue car masquée par l'infection virale, mais aussi favorisée par elle.
Il y a auto-entretien de l'inflammation muqueuse car un nez bouché retient toutes les particules inspirées, or la muqueuse y est plus perméable laissant pénétrer les allergènes. Il en est de même pour le cavum, le pharynx, les oreilles...
-b- Asthme essentiel
Hyde Salter, en 1859, s'aperçut qu'il avait des crises d'asthme lorsqu'il était en contact avec son chat et que c'était les poils de l'animal qui étaient responsables du déclenchement des crises. L'asthme se caractérise par une inflammation bronchique distale et une hypersensibilité bronchique. C'est un état inflammatoire chronique des bronches dans lequel de nombreuses cellules jouent un rôle. En plus des basophiles/mastocytes, les éosinophiles, les cellules dendritiques et les macrophage à cause de leurs FceRI de membrane vont participer aux lésions par l'intermédiaire des différents médiateurs qu'ils produisent (figure X-11c). Les lymphocytes T peuvent aussi intervenir.
Chez des individus prédisposés, cette inflammation provoque des épisodes récurrents de sifflements, essoufflements, oppression et toux, particulièrement au cours de la nuit ou à l'aube. Ces symptômes sont liés à une limitation du flux aérien qui est, au moins partiellement, réversible soit spontanément, soit à la suite d'un traitement. Cette inflammation provoque aussi une augmentation de la réactivité bronchique vis à vis de stimuli variès.
A côté du rhume des foins et de l'asthme, il y a aussi les crises d'urticaire après absorption de certains aliments, l'oedème de Quincke, certaines migraines et conjonctivites...
Dans ce dernier cas, le rôle des larmes est primordial car c'est une barrière immunitaire naturelle de l'oeil. Commme une sécheresse cutanée peut être la porte ouverte à l'allergie, celle de l'oeil peut avoir les mêmes conséquences. Inversement, l'allergie au niveau de l'oeil est bien souvent cause de sécheresse oculaire.
Toutes ces affections ont en commun le caractère de crise à début brutal et souvent à fin brusque, ainsi que des modifications sanguines analogues à celles du choc anaphylactique mais plus discrètes : hypocoagulabilité, leucopénie et plaquettopénie. Elles peuvent parfois évoluer vers des phénomènes inflammatoires durables.
-c- Eczéma atopique ou dermatite atopique ou eczéma constitutionnel ou prurigo
Il est rattaché à l'anaphylaxie. Les lésions cutanéo-muqueuses de cet eczéma résultent de la dégranulation des mastocytes sensibilisés par les Ac IgE. Comme dans l'asthme, les éosinophiles, les cellules dendritiques et les macrophage participent aux lésions. Plus tardivement, interviennent des TCD4+ qui vont infiltrer la région affectée. Un allergène pénétrant par voie locale (acarien) ou générale (aliment), peut être responsable de poussées d'eczéma atopique.
Pour étayer le diagnostic d'affection atopique, on pratique
1) un test non spécifique : le dosage des IgE sériques,
2) des tests spécifiques de l'Ag et des IgE : dégranulation des basophiles du malade en présence de l'Ag (détection des Ac de classe IgE liés aux basophiles), détection des Ac de classe IgE circulants par des tests radio-immunologiques (le RAST, = radio-allergo sorbent test) et immunoenzymatiques, des tests cutanés et des tests de provocation des symptômes de la maladie allergique en introduisant l'allergène respectivement par voie cutanée, nasale ou bronchique.
Les tests cutanés et de provocation donnent des réponses immédiates, parfois suivies de réponses retardées ayant des origines variées.
Ainsi pour les tests cutanés, après la papule urticarienne qui persiste 1 h environ, on voit apparaître une réaction oedémateuse dont le maximum se situe à la 12ème heure et qui persiste au moins 24 h. Dans ce cas, la lésion est infiltrée par des basophiles et pourrait représenter une manifestation d'HSR du type Jones-Mote.
Pour les tests de provocation bronchiques par exemple, après une broncho-constriction brutale et courte due à l'histamine, apparaît une bronchoconstriction lente et prolongée avec un maximum à 8h dont la cause est la libération de PG et de leucotriènes surtout SRS A et PGD2. Chez l'asthmatique, existe en plus une réponse excessive des muscles bronchiques à l'histamine.
-d- Anaphylaxie transfusionnelle
Une transfusion sanguine dans laquelle on a utilisé du sang provenant d'un sujet anaphylactique, transfère passivement l'état anaphylactique au receveur qui peut pendant plusieures semaines présenter des manifestations anaphylactiques à la suite de la pénétration éventuelle de l'Ag sensibilisant.
II-6.2.2./ Causes des maladies atopiques
L'atopie est caractérisée par l'hyperproduction d'Ac de classe IgE spécifiques d'allergènes et en général une hyperglobulinémie à IgE. L'excès d'IgE est en partie en rapport avec un défaut des différents systèmes régulateurs de la production de ces Ac et une polarisation de la réponse lymphocytaire vers les lymphocytes TH2. Dans les atopies, on trouve un excès de lymphocytes à FceR et un taux sérique élevé de FceR soluble. Dans les 2 principales maladies atopiques, l'asthme et l'eczéma, les T prédominants spécifiques des allergènes sont les TH2. Ainsi, les clones isolés chez ces patients produisent un taux élevé d'IL4 et peu d'IL2 et d'IFNg. Par hybridation in situ à l'aide d'ADNc, on constate que la majorité des T des lésions ont des ARNm d'IL3, IL4, IL5, IL13 et GM-CSF.
L'une des anomalies des atopiques se situe au niveau des CpAg qui ont une production aberrante de cytokines, par exemple les molécules sécrétées ne favorisent pas la polarisation TH1 (IL12) ou favorisent la polarisation TH2 (libération de taux élevés de PGE2 par les macrophages). Ainsi, la PGE2 exerce un contrôle négatif sur l'IFNg des T et sur l'IL12 des macrophages, en même temps elle favorise la polarisation TH2 et CD de type 2. De plus, les kératinocytes des atopiques sont à l'origine de beaucoup de GM-CSF qui a pour fonction d'augmenter le recrutement et le développement des CD localement.
Notre organisme est protégé du monde extérieur par une interface cutanée et une interface muqueuse qui sont des barrières mises en place pour éliminer les agresseurs externes. Cet effet repose sur une immunité surtout aspécifique (sécrétions muqueuses et sébacées, larmes, mobilité ciliaire, renouvellement cellulaire, desquamation, kératinisation, flore commensale, transit, toux), mais aussi spécifique (Tgd, IgA). Ces mécanismes nous préservent d'un contact prolongé avec l'environnement extérieur et évitent ainsi la mise en place d'une réaction immunitaire à IgE. Ces barrières peuvent être mises en défaut soit par un déficit congénital, soit une agression toxique ou infectieuse, soit par l'abondance des antigènes.
Ces interfaces laissent dans des conditions normales filtrer de faibles quantités d'antigènes qui lorsque le terrain est propice à l'atopie (par exemple tendance à la réponse TH2), permettront le développement d'une allergie alors que ce ne sera pas le cas chez la majorité des sujets. Cependant la polarisation vers le TH2 s'auto-amplifie ce qui explique que de faibles quantités d'allergènes suffisent pour entretenir la réaction. Par ailleurs, l'allergie et son inflammation réalisent une rupture de l'immunité au niveau des frontières avec l'extérieur ce qui accroît encore la possibilité d'une nouvelle allergie. Il existe une corrélation virus/allergie avec, lors de l'inflammation produite par les virus, l'expression muqueuse de molécules d'adhésion de type ICAM1 qui aident à la pénétration des rhinovirus dans le rhinopharynx.
De plus, un défaut en IgA sécrétoires facilite la pénétration des allergènes par les muqueuses et favorise la réponse à IgE.
Pour les enfants, les risques d'atopie sont en rapport avec leur hérédité :
Un enfant naissant d'un couple sans allergies n'aura que 5% de risques d'allergie dans l'enfance.
Un enfant naissant d'un couple dont l'un des parents présente des allergies aura 25% de risques de présenter une allergie dans l'enfance.
Un enfant naissant d'un couple dont les deux parents présentent des allergies aura 55% de risques de développer une allergie dans l'enfance.
Un enfant naissant d'un couple dont les deux parents présentent le même type d'allergie aura 80% de risques d'avoir une allergie dans l'enfance.
II-6.2.3./ Prévention des maladies atopiques chez l'enfant
Le facteur prénatal influençant nettement le risque allergique est le tabagisme maternel. Une mère qui fume pendant la grossesse, multiplie par deux le risque d'avoir un enfant atopique.
L'allaitement maternel est à conseiller, car les Ig du lait contituent une barriérre aux allergènes pénétrant par voie digestive. Le biberon complément de l'allaitement maternel doit faire appel à un lait hypoallergénique sans quoi une allergie au lait de vache peut apparaître. Le latex de la tétine pouvant être allergisant, il est recommandé d'utiliser des tétines en silicone.
Lors de la diversification alimentaire, la flore intestinale du nourrisson n'est pas encore correctement développée et ses IgA sécrétoires sont encore en quantité insuffisantes pour jouer efficacement leur rôle de barrière. C'est une période délicate où les allergies peuvent facilement se développer. Il convient donc de ne diversifier l'alimentation qu'à partir de cinq mois, en n'introduisant qu'un aliment nouveau à la fois par semaine. Cerains aliments sont à risque : Arachide (à ne pas introduire avant un an, 18 mois), Oeuf (introduire à un an le jaune, puis huits jours après le blanc), Poisson (introduiction après 9 mois), Fruits exotiques (on ne les introduira qu'à neuf mois et de façon isolée).
II-6.2.4./ Traitement des maladies atopiques
II-6.2.4.1/ Restauration les barrières cutanées et muqueuses et traitement de l'inflammation
II-6.2.4.2/ Désensibilisation
La désensibilisation est une méthode spécifique pour traiter ces affections. Elle aboutit à l'apparition d'abord de taux élevés d'Ac de classe IgG capturant et éliminant les allergènes avant qu'ils n'atteignent les mastocytes, et ensuite de T suppresseurs spécifiques de l'Ag, de l'idiotype et/ou de l'IgE et enfin d'Ac anti-idiotype. Ce traitement doit être appliqué pendant plusieures années (3 ou 4 en général). Des mécanismes actifs de suppression peuvent aussi intervenir par l'intermédiaire de récepteurs FcgRIIB (CD32) des mastocytes porteurs d'une séquence ITIM qui transmettent des signaux antagonistes de ceux provenant des FceRI (des récepteures de type KIR (gp49) avec ITIM) existent aussi sur ces cellules).
II-6.2.4.3/ Médicaments antagonistes de l'anaphylaxie ou de ses effets
-a- IgG
L'injection d'IgG normales diminue le nombre de lymphocytes à FceR. Cela s'explique car une cellule T peut simultanément porter des R pour les différents isotypes. Or, les Ig d'un isotype favorisent l'expression des R pour le même isotype et inhibent l'expression des récepteurs des autres isotypes ainsi que la production des IgBF correspondants. Donc, les IgG et IgA gênent la production d'IgEBF et il peut en résulter un abaissement de la synthèse d'IgE.
-b- Cromoglycate ou sels d'acide cromoglycique (Lomudal Fisons = sel disodique)
Il agit localement en stabilisant la membrane des mastocytes au niveau de laquelle il gêne la pénétration de Ca++. Le résultat est une inhibition de la dégranulation de ces cellules.
-c- Tritoqualine (hypostamine Promedica)
Inhibiteur de l'histidine décarboxylase, elle freine la synthèse d'histamine.
-d- Antihistaminiques
Ils entrent en compétition avec l'histamine au niveau des récepteurs H1 cellulaires. Ils empêchent donc les effets de l'histamine.
-e- Inhibiteurs du chimiotactisme des éosinophiles
Cetirizine (Zyrteck)

II-6.3./ Les syndromes d'hyperglobulinémie E
Les syndromes d'hyper IgE caractérisés par des infections à répétition et par des concentrations d'IgE plus de 100 fois supérieures à celles des sujets normaux sont associés à un nombre normal de B à IgE de surface, à la présence de 5 à 10 fois plus de lymphocytes à FceR et à la sécrétion excessive d'IgEBF par les lymphocytes T.

II-6.4./ Les plasmocytomes à IgE
Ce sont des myélomes rares où il y a prolifération maligne des plasmocytes à IgE, hyper-IgE monoclonale et élévation de 10 à 20 fois au-dessus de la normale du nombre des lymphocytes à FceR.

III - LESIONS PAR COMPLEXES IMMUNS

Ce sont des lésions dont le point de départ spécifique est la formation de complexes Ag/Ac. Ceux-ci entraînent ensuite une chaîne de réactions de type inflammatoire pouvant aller de l'activation du C et des facteurs de la coagulation jusqu'à l'infiltration aiguë par des PN et l'apparition de phénomènes réactionnels chroniques tissulaires.
Selon que l'on obtient des lésions au niveau de la zone où se forment les complexes insolubles en léger excès d'Ac ou au niveau des tissus où se fixent secondairement les complexes solubles circulants en excès d'Ag, on a soit le phénomène d'Arthus qui signe un état d'hypersensibilité, soit des maladies par CI solubles dont le prototype est la maladie sérique qui ne nécessite pas de présensibilisation.

III-1. Hypersensibilité de type Arthus ou lésions par CI insolubles formées localement

Le phénomène d'Arthus est une hypersensibilité à manifestations essentiellement locales. Nous envisagerons d'abord le phénomène d'Arthus cutané, puis ceux qui se produisent au niveau d'autres organes ou tissus.

III-1.1./ Phénomène d'Arthus cutané
III-1.1.1./ Production de l'hypersensibilité de type Arthus
Comme pour les autres hypersensibilités, il en existe une variété active et une variété passive.
III-1.1.1.1./ Phénomène d'Arthus actif
En 1903, Maurice Arthus observe chez le lapin que l'administration par voie SC et de façon répétée, à une semaine d'intervalle, de sérum de cheval entraîne à partir de la 3ème ou 4ème semaine l'apparition d'un phénomène inflammatoire local. En quelques heures dans le site de réinjection, se constituent un oedème et une infiltration cellulaire de la peau. Si on continue les injections, la réaction devient de plus en plus forte, pour enfin s'accompagner au maximum de phénomènes hémorragiques locaux et d'une nécrose tissulaire. On peut remplacer le sérum de cheval (mélange complexe d'Ag) par des Ag plus simples tels que les albumines sériques hétérologues et l'injection SC révélatrice de l'hypersensibilité par une injection ID. Dans ce dernier cas, la papule initiale disparaît et ce n'est que 1 à 2 heures après qu'un gonflement plus important se forme localement. La peau devient hyperhémique et peut se parsemer de pétéchies. La zone d'oedème sous cutané ainsi que l'érythème continuent à s'accroître pendant plusieurs heures, puis lentement le phénomène s'estompe.
Comme la réaction apparaît dans l'heure ou les quelques heures qui suivent l'injection, on qualifie cette hypersensibilité de différée (ou de rapide) pour la différencier de l'HS du type anaphylaxie qui est l'hypersensibilité immédiate proprement dite.
Le phénomène d'Arthus peut être produit chez d'autres espèces que le lapin. Cependant chez le cobaye et l'homme, il existe pratiquement toujours des quantités suffisantes de réagines pour donner une réaction anaphylactique visible avant la réaction de type Arthus. D'ailleurs, pour toutes les espèces, comme nous le verrons, cette réaction anaphylactique, même lorsqu'elle n'est pas patente, joue un rôle dans l'initiation des lésions du phénomène d'Arthus.
Le phénomène d'Arthus décrit au niveau de la peau, peut être reproduit dans n'importe quel tissu, à condition de faire l'injection déclenchante révélatrice dans ce tissu.
III-1.1.1.2./ Phénomène d'Arthus passif (surtout étudié chez le lapin et le cobaye)
On peut réaliser la transmission passive du phénomène d'Arthus de deux façons différentes suivant les conditions respectives d'administration des Ag et des Ac :
-a- Phénomène d'Arthus direct
On injecte, en IV, à l'animal neuf, le sérum provenant d'un animal sensibilisé avec un Ag déterminé. Puis cet Ag est introduit aussitôt après en ID. Il n'y a habituellement pas de réaction nécrotique chez l'animal avec phénomène d'Arthus passivement transféré.
-b- Phénomène d'Arthus renversé
L'Ag est introduit en IV et le sérum en ID.
L'intensité du phénomène d'Arthus, direct ou renversé, transmis passivement est maximale quand l'Ag et le sérum sont administrés immédiatement l'un après l'autre. La transmission passive du phénomène d'Arthus ne nécessite donc pas de période de latence, comme cela est indispensable pour la sensibilisation anaphylactique passive des tissus, au cours de laquelle, les Ac doivent avoir le temps de se fixer aux mastocytes.
Dans le phénomène d'Arthus comme dans l'anaphylaxie, la transmission passive a permis d'aborder l'étude quantitative du phénomène.
III-1.1.2./ Mécanismes à l'origine des lésions de la réaction d'Arthus
III-1.1.2.1./ Phénomène initial spécifique d'origine immunologique
-a- Intervention d'Ac circulants
Le phénomène d'Arthus est en rapport avec un mécanisme immunologique dont le support est constitué par des Ac précipitants. Ainsi l'intensité et la durée de la réaction varient-elles avec le taux de ces Ac. Enfin, le phénomène d'Arthus passif peut être obtenu avec des Ac purifiés homologues ou hétérologues, mais non avec un sérum provenant d'un animal sensibilisé dont les Ac ont été éliminés (précipitation, immuno-adsorbtion).
Des Ac libres et circulants sont en cause, ce que met bien en évidence l'expérience de Bénacerraf et Kabat (figure X-12a) qui injectent par voie IV le sérum d'animaux sensibilisés à des animaux indemnes, puis en ID l'Ag en un seul ou en plusieurs endroits. La quantité d'Ag reçue est donc multipliée par le nombre d'injections. Lorsque les auteurs font plusieurs injections de l'Ag dans différents sites, ils notent que l'intensité des phénomènes d'Arthus diminue au niveau de chaque point d'injection avec le nombre de ces injections. Avec un nombre élevé, les réactions peuvent même ne plus être visibles. Cette expérience montre que les Ac en cause sont circulants. En effet dans le cas d'une seule injection d'Ag, ils peuvent s'accumuler localement en quantité suffisante pour donner une réaction patente. Au contraire, si ces Ac se répartissent en plusieurs endroits au niveau des injections multiples d'Ag, dans chacune de ces zones les Ac sont à un taux insuffisant pour provoquer une réaction d'Arthus macroscopiquement appréciable. Par contre, dans le cas de la sensibilisation anaphylactique passive, toute la peau est sensibilisée de façon analogue et l'intensité des réactions cutanées est exactement la même si on fait une ou plusieurs injections de l'Ag. Dans le cas de l'hypersensibilité retardée transférée adoptivement par les lymphocytes T, la multiplicité des points d'injection de l'Ag produit, comme dans le phénomène d'Arthus transféré passivement, une réduction de la réaction inflammatoire au niveau de chaque point.
-b- Intervention de complexes Ag/Ac insolubles
Le rôle des complexes Ag/Ac insolubles dans la constitution des lésions du phénomène d'Arthus, est mis en évidence en injectant un complexe Ag/Ac produit in vitro, directement dans la peau de l'animal neuf. L'activité du complexe Ag/Ac formé in vitro dépend de la possibilité pour ce complexe de former un réseau, donc de la valence de l'Ag et des quantités respectives d'Ag et d'Ac entrant dans la composition du complexe. Les plus actifs des CI sont ceux formés en léger excès d'Ac, donc qui précipitent. Lorsque l'Ag est monovalent comme un haptène, le complexe est habituellement inactif car non précipitant. Pourtant, avec certains haptènes, on peut obtenir un phénomène d'Arthus, bien que les complexes Ag/Ac in vitro ne soient jamais précipitants. Cette constatation s'explique parce qu'in vivo, ces haptènes administrés seuls peuvent se lier, au point d'injection, à différents constituants locaux et former des complexes multivalents. Donc, pour obtenir le phénomène d'Arthus, il faut que les CI soient immobilisés à l'endroit où se produira la réaction.
III-1.1.2.2./ Phénomènes secondaires réactionnels inflammatoires non spécifiques
-a- Description des phénomènes (figures X-12b, X-12c, X-13a, X-13b et X-14)
Le caractère oedémateux et hémorragique de la réaction d'Arthus suggère que l'action des complexes Ag/Ac s'exerce au niveau des vaisseaux cutanés. Cela est confirmé par l'étude chronologique de la réaction, soit en examinant in vitro des coupes histologiques des lésions traitées par des Ag ou des Ac marqués, soit in vivo en employant des chambres transparentes implantées dans l'oreille du lapin ou dans des tissus vascularisés transparents tels que le mésentère du cobaye ou la poche juguale du hamster.
Quelques minutes après l'injection, l'Ag partiellement libre et partiellement combiné aux Ac, se localise autour des vaisseaux où l'on trouve ensuite des quantités croissantes de complexes Ag/Ac et C. Ceux-ci sont dans les parois des petits vaisseaux de la région, principalement entre les cellules endothéliales et la lame basale. Ces cellules endothéliales, grâce à leurs récepteurs pour le C3a, C4a, C5a et le Fc des IgG, vont être activées par les CI et hyper-exprimer le hyaluronate. Ce dernier fixe son ligand, le CD44 des leucocytes. Ces différentes interactions incitent les cellules endothéliales, d'une part à sécréter du LTB4, du PAF (agrège et lyse les plaquettes) et des facteurs à propriétés procoagulantes, et d'autre part à exprimer ou hyper-exprimer des molécules d'adhésion sur lesquelles se fixent plaquettes et leucocytes. Ainsi, le LFA1 des plaquettes se lient aux ICAM des cellules endothéliales, ce qui peut entraîner une fusion entre ces 2 types cellulaires. Différents facteurs (dont C3a, C5a et C6 b-7) provoquent une forte contraction des cellules endothéliales qui vont saillir dans la lumière des vaisseaux et laisser un espace entre-elles, découvrant ainsi le sous-endothélium . Ce dernier est notamment constitué par de la fibronectine sous forme insoluble liée au collagène. Lorsque les plaquettes atteignent cette zone sous-endothéliale, se produisent les principaux phénomènes de coagulation dépendant des plaquettes. Les molécules GPIIb-IIIa et GPIb-IX, molécules de surface plaquettaires, sont les éléments initiateurs. La GPIb est constituée par un hétérodimère composé d'une chaîne a (143kDa) et d'une chaîne ß (22kDa) liées l'une à l'autre par un pont S-S. La GPIX est associée de façon non covalente au dimère précédent. Chaque chaîne de la GPIb et la GPIX contiennent des segments riches en leucine dits LRG (leucine riche glycoproteine). Le facteur de Willebrand est une molécule présente dans le plasma sous forme de polymères dont la longueur peut aller jusqu'à 2mm. Les monomères sont des sous-unités de 240kDa.
Dans les artères, sous l'influence d'un courant sanguin fort, le complexe GPIb-IX et le facteur de Willebrand peuvent se lier l'un à l'autre. Si le sous-endothélium devient alors accessible, le facteur de Willebrand du complexe y adhère, donc les plaquettes. Ces dernières sont alors activées, ce qui se traduit pour les GPIIb-IIIa par l'activation de leurs récepteurs qui peuvent alors d'une part fixer différentes glycoprotéines du plasma dont le facteur de Willebrand et le fibrinogène et d'autre part se lier à la fibronectine du sous-endothélium.
Dans les veines, où le courant sanguin est trop faible, le complexe GPIb-IX n'intervient pas. Il faut que d'autres mécanismes provoquent l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium et leur activation. Ainsi, le GPIa-IIa et le GP-IV récepteurs plaquettaires du collagène pourraient intervenir au début.
Les plaquettes adhèrent également aux microfibrilles (faites d'un complexe fibronectine, thrombospondine et gp128) du sous-endothélium par leur VLA-2, à condition que du facteur de Willebrand soit présent. De plus, très précocement, des leucocytes vont affluer dans cette zone et phagocyter les complexes Ag/Ac (notamment sous-endothéliaux). Les PN, attirés sur place par les facteurs chimiotactiques résultant notamment de l'activation du C, vont se fixer sur les cellules endothéliales au niveau des adressines. L'adhésion des PN aux cellules endothéliales fait intervenir un phénomène rapide (quelques minutes) et des mécanismes lents (1/2 h à 2 h).
Mécanisme rapide : Le PAF produit par les cellules endothéliales activées est responsable en peu de temps (1 à 5 min) de l'adhérence des PN aux cellules endothéliales. Le iC3b (résultant de l'activation du C) agit en 1 à 20 min. Il se fixe sur la cellule endothéliale d'un côté et de l'autre sur le CR3 du neutrophile.
Mécanisme lent : Sous l'influence de plusieurs cytokines, la cellule endothéliale exprime l'ELAM1 et hyperexprime l'ICAM1 (mais non l'ICAM2) respectivement reconnus par une molécule de domiciliation et le LFA1 du PN. Des monocytes, lymphocytes et plaquettes peuvent également adhérer aux cellules endothéliales au niveau des ICAM par leur LFA1.
Les PN traversent les capillaires par diapédèse, mais ils détruisent la lame basale et la lamina elastica interne des plus gros vaisseaux. De cette façon, les PN et les autres éléments du sang vont sortir des vaisseaux et former un infiltrat à PN prédominants.
Le thrombus, associé à une vasodilatation des vaisseaux en amont, aggrave l'extravasation. On obtient ainsi un ralentissement dans les capillaires et les veines en 15 min, puis un oedème macroscopique en 1 à 2 heures, enfin des phénomènes hémorragiques par rupture des veinules sous-jacentes à la thrombose totale. Lorsque ces thromboses sont suffisamment importantes pour produire l'arrêt circulatoire dans une zone assez étendue de tissus, cette région se nécrose. Hémorragie et nécrose sont apparentes macroscopiquement en 6 à 10 heures. L'infiltration granulocytaire est maximum en 12 à 48 heures. Après ce laps de temps, on voit apparaître des cellules macrophagiques (toujours en très faible pourcentage par rapport aux PN) qui persistent plusieurs jours jusqu'à la revascularisation et la régénération de la région atteinte. Des éosinophiles sont également présents. Au bout de 24 à 48 heures, la majorité des complexes Ag/Ac a été éliminée. Les seuls qu'on peut encore rencontrer, sont situés dans les PN et les macrophages.
Le point de départ du phénomène d'Arthus est donc une lésion des vaisseaux par des complexes Ag/Ac. Tous les autres phénomènes qui en dérivent (dépôt de plaquettes et de fibrine, infiltration par les leucocytes, hémorragie et nécrose), responsables de l'apparition macroscopique de la réaction d'Arthus sont non spécifiques et peuvent être provoqués par toute agression de la paroi des vaisseaux cutanés (brûlures, traumatismes, substances chimiques irritantes etc...).
-b- Rôle des facteurs de la coagulation dans la constitution des lésions du phénomène d'Arthus
Comme l'une des étapes du phénomène d'Arthus est la formation d'un thrombus progressivement croissant, le phénomène d'Arthus peut être inhibé ou réduit par un traitement anticoagulant, par exemple à l'aide d'héparine, avant la réinjection de l'Ag.
La coagulation est mise en oeuvre par différents mécanismes : activation des cellules endothéliales, agrégation des plaquettes, libération de protéases par les PN et production de facteurs accélérateurs de la coagulation.
-c- Rôle du C dans la constitution des lésions du phénomène d'Arthus
L'intervention du C dans le phénomène d'Arthus est attestée par les constatations suivantes :
* des animaux décomplémentés expérimentalement "in vivo" (injection de gammaglobulines agrégées, ou de venin de cobra) ou génétiquement déficients en certains facteurs du C n'ont plus de réaction d'Arthus. Cette inhibition persiste aussi longtemps que le taux de C reste bas. Si l'on administre du sérum frais riche en C à ces animaux, on voit se développer le phénomène d'Arthus très rapidement dans la zone où avait été au préalable injecté l'Ag sans succès.
* avec des sérums marqués anti-facteurs du C, on constate que ces facteurs (essentiellement ceux de la voie directe) s'accumulent au niveau des complexes Ag/Ac qui infiltrent les parois vasculaires.
* au cours du phénomène d'Arthus, le taux du C circulant diminue transitoirement.
La participation prépondérante du C dans le phénomène d'Arthus implique que les Ac responsables de ce phénomène activent le C par la voie directe. D'ailleurs le fragment F(ab')2 provenant d'IgG est incapable de fixer le C et de provoquer un phénomène d'Arthus. Cependant, les Ac de l'anaphylaxie, que nous avons vu précédemment, bien que ne fixant pas le C, participent aux phases initiales du phénomène d'Arthus, en entraînant le déversement par les mastocytes de substances vasoactives dont le PAF. Celui-ci en agrégeant les plaquettes, provoque leur lyse avec libération de leur contenu en vasoamines. Or ces dernières et les médiateurs produits par les mastocytes, augmentent la perméabilité capillaire et favorisent le phénomène d'Arthus en permettant l'accumulation rapide d'une grande quantité d'Ac fixant le C dans la zone où a été injecté l'Ag.
En plus des Ac de l'anaphylaxie, d'autres facteurs peuvent jouer le même rôle. Ainsi, le microtraumatisme constitué par l'injection de l'Ag, augmente la perméabilité vasculaire et permet la rencontre rapide entre l'Ag introduit localement et l'Ac circulant. Enfin, la libération des anaphylatoxines C3a et C5a après activation du C aboutit au même résultat, mais un peu plus tardivement.
Le C, en dehors de cet effet favorisant l'arrivée des Ac, intervient comme élément inflammatoire par les facteurs chimiotactiques C3a, C5a et le complexe C567 (C5a est plus chimiotactique que C3a qui est plus anaphylatoxique), et accélérateur de la coagulation par le C6 activé.
-d- Rôle des PN dans la constitution des lésions du phénomène d'Arthus
Ce rôle, fortement évoqué par l'aspect histologique des lésions, apparaît comme essentiel lorsqu'on étudie le phénomène d'Arthus chez des animaux ayant subi une déplétion expérimentale en PN. L'élimination des leucocytes par les rayons X, le benzène, les moutardes à l'azote ou par des Ac antiPN, inhibe la réaction d'Arthus. Quand on essaye de produire le phénomène d'Arthus pendant la période où les PN sont en petit nombre ou absents, il n'y a que les premières phases de la réaction qui se manifestent : formation du complexe Ag/Ac localisé dans les parois des vaisseaux et activation du C, mais il y a peu de thrombi plaquettes-leucocytes et pas de nécrose vasculaire. Les complexes sont par la suite lentement éliminés des espaces tissulaires par les macrophages, mais ils persistent dans la paroi des vaisseaux jusqu'à la réapparition des PN. Si des PN sont introduits avant leur réapparition spontanée, il va y avoir une rapide thrombose et une brutale réaction inflammatoire. La paroi des vaisseaux est alors envahie par ces cellules qui vont phagocyter les complexes Ag/Ac et l'on va voir se constituer une nécrose segmentaire de ces vaisseaux. Donc, l'invasion des tissus par les PN apparaît comme responsable des dommages ultimes produits dans les parois vasculaires.
Les PN ont au début une action bénéfique, celle de capter et de détruire les complexes Ag/Ac. Comme ces PN ont des FcgR et CR1, le complexe Ag/Ac C1423 augmente la phagocytose et permet l'adhérence immune (cette dernière, seulement chez les Primates). Malheureusement, ces PN vont ensuite déverser les protéases de leurs lysosomes dans les tissus avoisinants. Cette libération sera d'autant plus massive que les complexes seront fixés sur une surface étendue (lame basale) non phagocytable. L'action de ces enzymes sur les tissus (notamment la lame basale et le reste de la paroi des vaisseaux) est optimale si le pH du milieu est acide, ce qui est le cas (la circulation étant ralentie, le métabolisme se fait par glycolyse anaérobie très acidifiante). Le résultat de ce phénomène est une vascularite nécrosante. L'élastase, la protéinase 3 et la cathepsine G des PN déversées au contact des lames basales (notamment celles des glomérules rénaux) se fixent à leur niveau car les lames basales sont des polyanions, et les enzymes des cations. La lame basale est alors gravement dégradée. Comme les enzymes précédentes, la myéloperoxydase des PN a la capacité de se lier aux lames basales. Elle y produit l'activation du système H202-halide qui devient agressif pour les tissus et, de plus, rend fonctionelles des métalloprotéinases inactives (collagénase et gélatinase).

III-1.2./ Phénomène d'Arthus dans d'autres tissus que la peau
Dans le phénomène d'Arthus que nous venons de décrire, les complexes Ag/Ac se localisent dans les vaisseaux cutanés, car les Ag sont injectés à ce niveau. Cependant, on a des équivalents du phénomène d'Arthus dans d'autres tissus : poumon (alvéolites extrinsèques allergiques), reins (glomérulonéphrites par auto-Ac anti-MB du rein et néphrites interstitielles par auto-Ac anti-MB péritubulaire) ou organes divers greffés (rejets suraigus de greffes).
Dans le premier cas, l'Ag pénètre par voie aérienne. Dans les deux derniers, l'Ag se trouve dans l'organe cible puisqu'il en est un des constituants.
III-1.2.1./ Alvéolites extrinsèques allergiques
Ce sont des affections qui surviennent chez des fermiers manipulant du foin (maladie du poumon de fermier) et des personnes travaillant au contact de la bagasse de canne à sucre (bagassose), du sisal qui est la fibre d'agave (maladie du sisal), des fourrures de renard (maladie du poumon de fourreur), des écorces d'érable (maladie des arracheurs d'écorce d'érable), de lait (maladie des laveurs de fromage) ou des oiseaux (maladie des éleveurs d'oiseaux)....
Les symptômes de ces affections sont caractérisés par une détresse respiratoire progressive, une hyperthermie et un malaise général succédant à l'inhalation de différentes substances (foin, bagasse, sisal etc...). Les Ag en cause sont des moisissures pour les premières maladies et des protéines aviaires pour la dernière.
En général, il n'y a pas de réagines. On ne trouve que des Ac précipitants dirigés contre, soit les polypeptides provenant d'actinomyces thermophiles poussant sur foin, bagasse ou sisal, soit les Ag de spores de Penicillium casei du fromage ou de cryptostroma des fourrures ou de l'écorce d'érable, soit enfin, les protéines aviaires. Dans ces affections, il se produit un phénomène d'Arthus réversible au niveau des bronchioles et des alvéoles.
III-1.2.2./ Glomérulonéphrite par formation de CI in situ
Dans un glomérule du rein, sang et urine sont séparés par une paroi qui détermine d'un côté l'espace capillaire et de l'autre l'espace de Bowman. La paroi est faite en allant de l'espace capillaire à l'espace de Bowman par une cellule endothéliale, une lame basale et une cellule épithéliale ou podocyte. On rencontre dans le glomérule entre les cellules endothéliales de 2 capillaires voisins un autre type de cellule : la cellule mésangiale à pouvoir phagocytaire (figure X-15). C'est au niveau de ces structures que se produisent les réactions immunologiques responsables des glomérulonéphrites.
III-1.2.2.1./ L'Ag du complexe est un des constituants du glomérule (figure X-16).
-a- lame basale
a1/ Glomérulonéphrite type Masugi par hétéro-Ac anti-MB
Dans ce cas, des rats (le plus souvent) reçoivent des Ac anti-MB de rein de rat produits par un lapin (en général) immunisé avec des lames basales glomérulaires de rat.
Le sérum est dit néphrotoxique, car les glomérules des rats ayant reçu le sérum sont le siège de lésions avec afflux de PN et de macrophages. Les rats dont le sérum est décomplémenté in vivo, font peu de lésions. Pourtant, en augmentant la quantité de sérum néphrotoxique administré, on arrive à des lésions de même intensité que chez les rats normaux recevant moins de sérum.
Dans les glomérulonéphrites de Masugi, les dépôts d'Ig sont localisés (au moins au début) uniquement dans la lame basale et jamais dans l'espace lame basale-cellules épithéliales comme cela peut arriver dans les glomérulonéphrites à CI circulants. En IF, les dépôts d'Ig dans les maladies à CI circulants ont un aspect granulaire, il est linéaire dans la néphrite de Masugi.
Au bout d'une dizaine de jours, en plus des Ac anti-MB, vont intervenir des Ac anti-Ig de lapin synthétisés par le rat, qui vont se fixer sur les Ig de lapin déjà en place au niveau de la lame basale des glomérules des rats.
a2/ Glomérulonéphrites type Steblay par auto-Ac anti-MB
A côté du modèle précédent, où interviennent des hétéro-Ac anti-MB, a été décrit un modèle de glomérulonéphrite par auto-Ac.
En effet, les lapins immunisés avec les lames basales de rat présentent aussi des lésions glomérulaires du type glomérulonéphrite proliférative avec dépôts d'Ig, car les lapins font des auto-Ac contre des déterminants identiques présents sur la lame basale de leurs glomérules et sur celle des glomérules de rat ayant servi à l'immunisation. Ce modèle est l'équivalent de certaines glomérulonéphrites humaines isolées et du syndrome de Goodpasture associant atteintes pulmonaires et rénales. Les éléments pathogènes, dans ces situations, sont des auto-Ac anti-MB glomérulaires ayant (syndrome de Goodpasture) ou non (glomérulonéphrite isolée) une réactivité croisée avec la lame basale alvéolaire.
-b- Cellules épithéliales du capillaire glomérulaire : glomérulonéphrite de type Heymann
Dans ce cas, l'Ag est un auto-Ag du tube rénal. La maladie est obtenue par injection à un rat du broyat d'un de ses reins avec de l'adjuvant complet de Freund. On trouve dans cette situation une infiltration lymphoplasmocytaire en foyers des glomérules. De plus, il existe des complexes Ag/Ac circulants où l'Ag est principalement une glycoprotéine, la gp330 située normalement au niveau de la bordure en brosse des cellules épithéliales des tubes rénaux du rat.
Cependant, cette affection est aussi en rapport avec la fixation des Ac précédents sur des déterminants qui s'expriment également au niveau des puits mantelés des cellules épithéliales du capillaire glomérulaire.
L'IF directe donne une image granulaire sur le glomérule, car l'Ag des cellules épithéliales est réparti irrégulièrement sur les podocytes.
III-1.2.2.2./ L'Ag du complexe est d'abord fixé sur la paroi du capillaire du glomérule avant de se combiner à l'Ac
L'Ag est dit planté (figure X-16)
L'Ag se localise dans un premier temps sur la paroi capillaire grâce à une affinité particulière pour cette dernière. Les Ac se combinent secondairement avec l'Ag immobilisé au niveau du glomérule. Les Ag sont variés tels que ferritine cationique, Con A. La fluorescence est soit linéaire si l'Ag est régulièrement réparti (Con A), soit granuleuse s'il est disposé irrégulièrement (ferritine cationique). Dans le lupus érythémateux disséminé, de l'ADN peut se lier à la lame basale et réagir avec des auto-Ac anti-ADN présents dans cette affection.
III-1.2.3./ Néphrite interstitielle par auto-Ac anti-MB péritubulaire
Il existe chez l'homme de rares cas de néphrites interstitielles résultant de la fixation d'auto-Ac sur la MB des tubes rénaux. Parfois ces auto-Ac peuvent avoir une réactivité croisée avec la lame basale glomérulaire et provoquer en même temps une glomérulonéphrite.
III-1.2.4./ Rejet de greffe suraigu
III-1.2.4.1./ Greffe allogénique
Des taux élevés d'Ac, notamment anti-Ag d'histocompatibilité, sont responsables d'un phénomène d'Arthus avec rejet suraigu par combinaison avec les Ag d'histocompatibilité,
III-1.2.4.2./ Greffe xénogénique
Les greffes xénogéniques sont en général rejetées en quelques minutes ou quelques heures selon un mécanisme suraigu. Il existe spontanément dans le torrent circulatoire de nombreuses espèces, des taux élevés d'Ac dits naturels (surtout IgM), capables de reconnaître des cellules d'autres espèces. La plasmaphérèse du receveur et surtout l'absorption in vivo des Ac naturels par perfusion du sang du receveur au travers d'un ou plusieurs organes provenant de l'espèce qui fournira le greffon, permettent d'obtenir la persistance de la greffe pendant plusieurs jours ou même plusieurs semaines. Les Ac naturels ainsi éliminés qui étaient responsables du rejet suraigu, sont des Ac antigroupes sanguins ou anti-Ag du CMH et surtout anticellules endothéliales vasculaires. Ces derniers Ac sont spécifiques de glycoprotéines de surface des cellules endothéliales de Mr 115, 125 et 135kDa. L'épitope essentiellement reconnu est Gala(1,3)Gal dont la synthèse est contrôlée par l'a(1, 3)galactosyltransférase. Chez l'homme et les singes d'Afrique et d'Asie, manquent l'a(1, 3)galactosyltransférase et le sucre dont elle catalyse la synthèse, donc des Ac contre ce sucre existent naturellement dans le torrent circulatoire de ces espèces (pas de tolérance spontanée), comme sont, par exemple, présents chez l'homme des Ac contre les Ag du goupe ABO que ses globules rouges ne portent pas. En conséquence, ces primates rejettent de façon suraiguë les greffes d'espèces, comme le porc et les singes du nouveau monde qui expriment le Gala(1,3)Gal. L'immuno-absorption des Ac antiGala(1,3)Gal chez le receveur prolonge les greffes xénogéniques. Des porc transgéniques pour une glycosyltransférase autre que l'a(1, 3) galactosyltransférase favorise l'addition d'un autre sucre que l'a-galactose à l'extrémité terminale des chaînes d'oligosaccharides, d'où faible expression de Gala(1,3)Gal à cause de la compétition avec l'autre sucre. Les organes de ces porc transgéniques pourraient être plus aptes a être utilisés pour les transplantations.
Les Ac agissent, au moins en partie, en activant le C par la voie directe. Ainsi des animaux déficitaires en C6 (souches de lapin) ou dont le taux de C est effondré par traitement à l'aide de venin de cobra ou de CR1 soluble, peuvent conserver des greffes xénogéniques de façon plus prolongée que normalement. Des organes de porc tansgéniques pour les protéines humaines de régulation de l'activation du C (CD55 et CD59), transplantés chez des singes résistent au rejet suraigu du à l'activation du C. La surface des cellules xénogéniques pourraient aussi activer le C par la voie alterne.
Ce sont les cellules endothéliales du greffon qui sont la cible initiale du rejet. Les Ac anticellules endothéliales activent le C dont les produits de protéolyse stimulent les cellules endothéliales. Le résultat est l'adhésion des PN et des plaquettes sur ces cellules, avec pour conséquences une chute du taux d'héparane sulfate de leur surface, puis une coagulation intravasculaire.

III-2. Maladies par CI solubles circulants

Elles sont la conséquence du dépôt, au niveau de différents tissus, de CI solubles circulants, peu activateurs du C.

III-2.1./ Production expérimentale ou accidentelle des lésions par CI
Elles peuvent être induites soit activement, soit plus difficilement passivement.
III-2.1.1./ Maladies par CI induites activement
Des lésions plus ou moins généralisées des vaisseaux ont été expérimentalement obtenues en faisant apparaître des complexes Ag/Ac solubles circulants. Ces lésions sont en partie superposables dans leur génèse et leur histologie à celles du phénomène d'Arthus. Elles prennent, suivant leur localisation prépondérante, plusieurs aspects cliniques qui peuvent s'associer. Le plus souvent, il s'agit de néphrites glomérulaires, ou de polyartérites de types divers. Les conditions menant à ces lésions sont soit celles de la maladie sérique aiguë expérimentale de l'animal (ou de son équivalent accidentel chez l'homme), soit celles de la maladie sérique chronique expérimentale.
III-2.1.1.1/ Forme aiguë
-a- Maladie sérique chez l'homme
Quelques années après qu'Arthus eut décrit le phénomène qui porte son nom, Von Pirquet et Schick (1905) signalaient, sans songer qu'il pouvait s'agir d'un phénomène immunologique, qu'une injection thérapeutique ou prophylactique de sérums animaux (le plus souvent cheval) pouvait provoquer l'apparition (en moyenne au bout de 8 jours), d'un certain nombre de manifestations pathologiques inflammatoires : hyperthermie, adénopathies (principalement dans la zone satellite de l'injection), splénomégalie, puis rash urticarien, arthralgies, arthrites (surtout temporo-maxillaires), atteinte des nerfs moteurs du type syndrome de Guillain-Barré, myalgies (rares), albuminurie transitoire et parfois même hématurie. Il s'agissait donc d'une affection aiguë ne persistant en général que quelques jours.
Elle a été nommée maladie sérique, car à l'origine décrite dans les suites de l'injection de sérum.
-b- Maladie sérique chez l'animal
Hawn et Janeway (1947), puis Germuth (1953) ont obtenu assez régulièrement chez le lapin une maladie sérique analogue à celle de l'homme en injectant une dose massive d'Ag (250 mg de SAB/kg). Les animaux développent des lésions vasculaires prenant la forme d'une glomérulonéphrite membrano-proliférative transitoire isolée ou associée à une myocardite, une coronarite, une endocardite, des artérites (aortique, cutanée, pulmonaire), une hépatite, des lésions des plexus choroïdes, une pneumonie proliférative et membraneuse ou des arthrites.
III- 2.1.1.2/ Forme chronique
-a- Technique de Dixon (1961)
Dixon provoque, en 4 à 10 semaines, une maladie sérique chronique par des injections journalières de doses variables d'Ag (10 à 200 mg de SAB) adaptées à la quantité d'Ac présente au moment de l'injection, de façon à être au moins temporairement en excès d'Ag. Selon leur réponse, les lapins peuvent être divisés en trois groupes :
* 1er groupe : les animaux fournissent une grande quantité d'Ac et ne font qu'une maladie sérique aiguë de faible durée au début de l'immunisation.
* 2ème groupe : les animaux synthétisent assez peu d'Ac ou des Ac de faible avidité. Ils font une maladie sérique aiguë qui devient chronique, avec notamment, des lésions glomérulaires durables.
* 3ème groupe : les animaux produisent très peu d'Ac. Ils ne font ni maladie aiguë, ni maladie chronique.
-b- Technique de Germuth (1967)
Des injections journalières d'une même quantité d'Ag (25 mg de SAB) pendant plusieurs mois permettent à Germuth d'obtenir des lésions de maladie sérique chronique au moment où il y a chute de la synthèse des Ac et diminution de leur avidité à la suite de l'établissement d'un état de tolérance partielle.
Donc dans les deux procédés, il faut des animaux qui produisent spontanément ou après induction d'une tolérance, une quantité modérée d'Ac surtout de faible avidité.
III-2.1.2./ Maladie par CI induite passivement
On peut obtenir difficilement et de façon irrégulière des lésions aiguës du type maladie sérique, par injection en IV à un animal neuf de complexes Ag/Ac préparés in vitro. Ceux qui ont l'activité pathogène la plus grande, correspondent aux complexes solubles en excès d'Ag dans le cas où les Ag sont des protéines. Lors de l'injection des complexes préformés in vitro, il peut d'abord y avoir un choc dû à la libération d'histamine. En effet, les complexes Ag/Ac risquent d'activer le C de façon excessive et d'entraîner la production d'anaphylatoxines qui dégranuleront les mastocytes et basophiles.
Des résultats plus réguliers succédant à l'injection passive par voie IV à un lapin ayant déjà des Ag circulants, d'une quantité de sérum telle que les Ac qu'il contient, puissent donner in vivo, même transitoirement, des CI en excès d'Ag.

III-2.2./ Aspect des lésions et mécanismes à leur origine
Nous allons détailler les différentes lésions produites et indiquer les facteurs qui ont participé à leur constitution.
III- 2.2.1./ Nature des CI
Des lésions n'apparaissent que s'il existe des complexes Ag/Ac solubles.
III- 2.2.1.1./ Glomérulonéphrites et artérites aiguës
Ces glomérulonéphrites sont des glomérulonéphrites membrano-prolifératives caractérisées par une prolifération diffuse (touchant tous les glomérules) des cellules endothéliales et mésangiales et une hypertrophie des cellules endothéliales et épithéliales accompagnées de dépôts endomembraneux et surtout extramembraneux d'IgG et de C et d'une discrète et inconstante infiltration cellulaire (PN surtout). Cette glomérulonéphrite est réversible en 2 à 3 semaines (figure X-17). La circulation dans le glomérule est plus lente. La lame basale est peu altérée, il y a surtout une très nette atteinte des artères rénales, sièges d'une artérite nécrosante avec infiltration par des PN.
C'est au moment de l'apparition des premiers CI dans le torrent circulatoire, donc peu de temps avant que ne puissent être détectés des Ac libres, que se déclenchent les signes de la maladie. Les premiers Ac sont produits au bout de 5 à 8 jours, mais on ne les révèle dans le sang qu'à partir du 8ème-15ème jour, avant ils sont complexés à l'Ag. Les lésions se constituent quand l'Ag commence à être éliminé du torrent circulatoire de façon accélérée (élimination immunologique), alors qu'il n'y a pas encore d'Ac libres. Par conséquent, à un moment où l'on trouve des complexes Ag/Ac circulants solubles en excès d'Ag (figure X-18). En utilisant un Ag marqué ou un anti-sérum marqué spécifique de l'Ag, on peut déceler cet Ag au niveau de la lame basale du glomérule et en position extramembraneuse au pied des podocytes dans des zones où on peut aussi mettre en évidence la présence de C et d'Ig. Les dépôts sont de type granulaire.
Par un mécanisme analogue des lésions sont produites au niveau des artères rénales.
III- 2.2.1.2./ Glomérulonéphrites et artérites chroniques
Du point de vue histologique, les glomérulonéphrites se présentent soit, le plus souvent, sous forme d'une glomérulonéphrite extramembraneuse avec dépôts de CI endomembraneux (partie externe de la lame basale) et extramembraneux sous-épithéliaux (produite avec les faibles doses d'Ag), soit sous une forme de glomérulonéphrite proliférative avec dépôts sous-endothéliaux et endomembraneux (produite avec de fortes doses d'Ag). Les CI qui se déposent en position sous-endothéliale, correspondent principalement à des CI cationiques. Dans ces deux cas, surtout dans la forme extramembraneuse, la lame basale est déformée par un épaississement irrégulier du côté épithélial et les pieds des podocytes sont profondément désorganisés. Il y a un épaississement et une duplication de la lame basale (figure X-17). Il peut y avoir une infiltration par des PN.
Des artères de différents organes, notamment le rein, sont le siège de lésions d'artérites nécrosantes ressemblant à la périartérite noueuse de l'homme. Les petites artères sont obstruées par des thrombi, leur paroi qui contient des complexes Ac-Ag et du C, est le siège de phénomènes inflammatoires avec nécrose fibrinoïde. On note enfin une infiltration périvasculaire constituée par des PN et des polynucléaires éosinophiles, des macrophages et des lymphocytes. Les lésions siègent par ordre de fréquence surtout au niveau du coeur, du poumon, du rein et du mésentère. On peut en fait les trouver dans tous les organes.
Ces différentes lésions dépendent aussi, comme les formes aiguës, de la production de CI solubles, mais de façon prolongée ou répétée.
Des complexes s'accumulent au cours de chaque période où circulent des CI solubles en excès d'Ag. Dans les périodes où n'existent que des Ac, ceux-ci vont saturer les épitopes libres au sein des CI déposés, contribuant à augmenter leur taille.
Les complexes vont ainsi se renouveler et s'accroître par échanges molécules à molécules entre les Ac fixés et circulants (facilité par le fait que l'avidité des Ac augmente avec le temps de l'immunisation). On comprend ainsi que les éluats acides de rein obtenus à partir d'animaux, à des périodes variées, contiennent parfois des CI à l'équivalence ou en excès d'Ac, bien qu'à l'origine ce soient les complexes en excès d'Ag qui aient déclenché les lésions.
Au début des lésions, avant l'apparition de la protéinurie, la SAB est dans le mésangium et en position sous-endothéliale. Puis, on la trouve dans la lame basale au moment où la protéinurie fait son apparition, et enfin en position extramembraneuse. Des PN peuvent être attirés sur place par les produits d'activation du C et ensuite capturer les CI accessibles.
III-2.2.2./ Taille des CI pathogènes, rôle de l'avidité des Ac
Pour que les complexes puissent se localiser au sein des lames basales ou s'accumuler en position sous-épithéliale, il ne faut pas qu'ils soient trop volumineux. Trop gros, ils ne peuvent traverser la lame basale, et sont, soit tous capturés, puis éliminés par le SRH, soit peuvent, en partie, se déposer entre les cellules endothéliales et la lame basale. Dans le 1er cas, on retrouve les CI dans le mésangium qui a une activité macrophagique, et dans le second, non seulement dans les cellules mésangiales, mais encore en position sous-endothéliale. Les CI doivent donc être suffisamment petits pour pouvoir pénétrer au travers de la lame basale et se localiser en situation sous-épithéliale ou être piégés au sein de la lame basale.
Les CI solubles de taille inférieure à 103kDa (surtout compris entre 300kDa et 500kDa) provoquent une GN extramembraneuse diffuse associée à une prolifération si ces CI sont très abondants. Des lésions seulement mésangiales en foyers se développent lorsque les CI ont une taille voisine de 103kDa.
Avec comme Ag la SAB, les souris produisant des Ac de faible avidité ont plus de CI circulants qui se déposent dans le mésangium et la lame basale alors que les complexes correspondant à des Ac de forte avidité se localisent surtout dans le mésangium. La localisation intramésangiale est favorisée si les CI sont anioniques. Cette constatation n'est pas valable pour toutes les espèces et pour tous les Ag notamment pas pour l'ADN.
III-2.2.3./ Conditions favorisant le dépôt et la localisation des CI
En plus des conditions précédentes, la fixation des complexes au niveau de certaines zones nécessite l'intervention de mécanismes de localisation : augmentation de la perméabilité vasculaire, conditions hydrauliques locales particulières, caractéristiques biochimiques de l'Ag. Enfin, les facteurs favorisant la persistance des CI, augmentent les risques de dépôts pathogènes des CI.
III-2.2.3.1./ Augmentation de la perméabilité vasculaire
Le rôle important d'une telle augmentation a été mis en évidence pour le lapin chez lequel l'administration de substances antagonistes des vasoamines et la déplétion en plaquettes gênent le dépôt des complexes Ag/Ac. En outre, on obtient plus régulièrement un transfert passif des lésions en associant à l'injection des Ac, celle d'agents augmentant directement la perméabilité vasculaire (histamine) ou entraînant la libération d'histamine. Les antihistaminiques suppriment l'action favorisante sur le dépôt des complexes Ag/Ac des produits précédents. Donc l'augmentation de la perméabilité vasculaire est un préalable pour obtenir une fixation tissulaire maximum des CI.
Les mécanismes pouvant participer à cet accroîssement de la perméabilité vasculaire au cours des maladies sériques, sont les suivants : PN phagocytant les complexes Ag/Ac et libérant des leucotriènes, complexes Ag/Ac activant le C dont certains des produits d'activation agissent directement ou indirectement sur la perméabilité vasculaire, production de PAF et de vasoamines par les basophiles.
Donc, les phénomènes successifs aboutissant au dépôt des complexes dans les MB sont les suivants : formation de complexes solubles circulants et production de PAF à activité vasoactive propre et de vasoamines à partir de basophiles/mastocytes sensibilisés par les IgE. Le PAF agrège les plaquettes qui libèrent alors leurs propres vasoamines. L'ensemble entraîne une augmentation de la perméabilité vasculaire d'où filtration d'une grande quantité de liquide au travers des lames basales avec arrêt des complexes d'un Mr supérieur à 500 ou 1000 kDa en position sous-endothéliale.
III-2.2.3.2./ Conditions hydrauliques particulières
La création expérimentale d'une hypertension ou de turbulences permet le dépôt de CI dans les zones où existent ces phénomènes. Dans ces conditions, le glomérule est une cible privilégiée pour le dépôt des CI puisqu'il est le siège d'un débit sanguin et d'une pression élevés. De plus, son endothélium est fenestré mettant en contact direct le torrent circulatoire et la lame basale.
III-2.2.3.3./ Nature chimique de l'Ag
Parfois l'Ag peut avoir une affinité particulière pour certains tissus qui deviennent alors des lieux d'élection pour le dépôt de CI contenant cet Ag. Les Ag anioniques se localisent dans le mésangium, et les cationiques en position endo ou extramembraneuse.
III-2.2.3.4./ Saturation du SRH
Lorsque le SRH est saturé par une trop grande quantité de CI ou par un blocage expérimental à l'aide d'encre de chine, les CI persistent longtemps dans le torrent circulatoire, ce qui augmente leurs possibilités de se déposer dans les tissus.
III-2.2.4./ Intervention du C et des PN dans la constitution des lésions
Certaines lésions sont complément- et neutrophiles-dépendantes, d'autres complément- et neutrophiles-indépendantes.
III-2.2.4.1./ Lésions neutrophiles-dépendantes
-a- Artérite de la maladie aiguë des complexes Ag/Ac solubles
C'est une vascularite nécrosante dans laquelle on rencontre une massive accumulation de PN, avec pour conséquence un effondrement de la lamina elastica interne et un passage des PN dans la media et l'adventice, puis une nécrose de ces structures.
L'accumulation des PN et la nécrose, mais non le dépôt Ag/Ac, sont prévenues par la déplétion de l'animal en C ou en PN circulants.
-b- Glomérulonéphrite chronique
Elle s'accompagne assez souvent de la présence de PN qui participent aux altérations du glomérule.
III-2.2.4.2./ Lésions neutrophiles-indépendantes
-a- Glomérulonéphrite aiguë du modèle expérimental
On y trouve peu ou pas de PN. Elle n'est pas affectée par la déplétion en C ou en PN.
-b- Certaines lésions des vaisseaux
On peut avoir des lésions immunologiques thrombosantes des vaisseaux indépendantes des PN en utilisant des quantités importantes d'Ac. Cependant, les lésions vasculaires sont plus discrètes qu'habituellement si l'animal est dépourvu de PN. Le C n'est pas indispensable pour la génèse de ces lésions. En effet, des Ac de canards qui ne fixent pas le C de mammifères, induisent les mêmes lésions. De plus, chez des lapins déficients en C6 ou des souris déficientes en C5, on peut provoquer de la même façon ces atteintes vasculaires.
III-2.2.4.3./ Mode d'intervention des PN et du C
Les PN vont adhérer aux complexes à détruire. Si les complexes sont distribués le long d'une surface non phagocytable, les PN libèrent leurs enzymes au contact de cette surface. Si les complexes sont phagocytables, après la phagocytose les vacuoles peuvent s'ouvrir et déverser leur contenu au dehors et cela d'autant plus abondamment que les complexes sont plus volumineux. Donc, lorsque les complexes sont fixés sur une surface comme la lame basale, ils sont beaucoup plus actifs pour entraîner le déversement des enzymes lysosomales que lorsqu'ils sont libres. Ces enzymes vont être responsables d'altérations des tissus et de la lame basale. Cette dernière va laisser largement passer protéines et GR.
Le C intervient dans ce phénomène par l'intermédiaire des facteurs chimiotactiques attirant les PN qui vont phagocyter les complexes et par le CR1. Cependant, l'adhérence des PN aux complexes peut aussi se produire en l'absence de C pour les IgG par l'intermédiaire du Fc de ces Ig.
III-2.2.5./ Séquences des évènements (figures X-19a et X-19b) conduisant aux lésions glomérulaires
Au niveau des glomérules, la séquence des phénomènes lors des maladies par complexes Ag/Ac est la suivante : formation de complexes Ag/Ac solubles de petite taille peu activateurs du C, puis dépôt de ces complexes au niveau de la lame basale, surtout lorsqu'il y a une augmentation de la perméabilité locale par libération des vasoamines à partir des plaquettes sous l'influence du PAF. Ce PAF peut provenir d'abord des cellules endothéliales activées, puis plus accessoirement des basophiles sensibilisés par une petite quantité d'Ac anaphylactiques. Le résultat est une glomérulonéphrite aiguë. Ensuite, dans les glomérulonéphrites chroniques, certains CI sont suffisamment volumineux pour rester en position sous-endothéliale. De plus, les PN sont attirés par les substances chimiotactiques provenant de l'activation du C par les CI. En effet, les CI ont acquis une forte capacité d'activation du C en devenant in situ de gros CI en excès d'Ac par fixation des Ac circulants libres. Les PN vont adhérer à ces complexes, lorsqu'ils sont accessibles. Ils contribuent alors à leur destruction, mais en libérant en même temps des hydrolases qui rendent très perméable la lame basale glomérulaire aux grosses molécules et aux GR, d'où une importante protéinurie et une hématurie. Dans les glomérulonéphrites chroniques, les complexes qui se sont accumulés à l'intérieur de la lame basale et en position sous-épithéliale vont se comporter comme des corps étrangers et produire des modifications réactionnelles irréversibles de la paroi des glomérules, caractérisées par des épaississements et des irrégularités de la lame basale par hypersynthèse de celle-ci. La protéinurie commence lors de la fusion des pieds des podocytes associée à une diminution de l'activité polyanionique de la lame basale.

III-3. Pathologie par CI

III-3.1./ Critères pour juger de l'intervention des complexes Ag/Ac dans une affection déterminée
III-3.1.1./ Examens à pratiquer sur des biopsies des organes atteints
III-3.1.1.1./ IF indirecte
On utilise des antisérums marqués spécifiques d'une part des différentes classes d'Ig pour rechercher la présence de ces Ig dans les lésions, d'autre part des fractions du C (voie directe et alterne) pour vérifier si le dépôt des Ig s'accompagne de l'activation du C par la voie directe ou alterne. On peut aussi employer des Ac marqués spécifiques de l'Ag suspecté (s'il existe un soupçon). Dans ce cas, des résultats positifs ne sont obtenus que si dans les CI, restent libres certains déterminants antigéniques, donc si on se trouve dans une période où les complexes déposés sont encore en excès d'Ag.
III-3.1.1.2./ Elution des Ig fixées à partir des tissus lésionnels en tampon acide ou basique, par la chaleur ou par un traitement enzymatique approprié pour détruire l'Ag entrant dans la constitution des CI
Les Ig éluées sont dosées et leurs classes précisées. Enfin, on essaie de mettre en évidence leurs spécificités Ac.
III-3.1.2./ Examens à pratiquer sur le sang
Rechercher les CI circulants par une ou plusieurs des méthodes de détection de ces CI. Aucune n'est tout à fait satisfaisante.

III-3.2./ Maladies humaines et animales par complexe Ag/Ac
III-3.2.1./ Néphrite streptococcique
Elle survient 10 à 15 jours après une scarlatine. Seuls certains streptocoques sont néphritogènes. Il s'agit surtout du type 12 et éventuellement des types 4, 1 et 49.
Au cours des affections à streptocoques, on trouve des Ac vis-à-vis des exoenzymes (streptolysine O, streptokinase, hyaluronidase...) et des Ag cellulaires (protéines M et T). Pourtant, seuls les AgM spécifiques de type sont en rapport avec le caractère néphrotoxique du germe.
Le rôle des complexes Ag/Ac solubles dans les lésions rénales de cette affection est mis en évidence par :
* la présence de gammaglobulines et de C au niveau des lésions (IF directe),
* la chute du taux de C circulant,
* la possibilité d'éluer à pH acide des Ig-Ac à partir des coupes en congélation de reins de malades.
* les IgG conjuguées à l'isothiocyanate de fluorescéine provenant de sujets atteints de glomérulonéphrites aiguës sont capables de se localiser sur les glomérules des reins de sujets atteints de glomérulonéphrite aiguë et non sur ceux de sujets atteints d'autres affections rénales.
* l'absorption de ces sérums avec les membranes cytoplasmiques des streptocoques ß hémolytiques, supprime leur propriété de se fixer sur les glomérules atteints. Un antisérum expérimental anti-membrane cytoplasmique de streptocoques ß hémolytiques se comporte comme les Ac élués à partir de reins de malades.
* les lésions histologiques sont superposables à celles de la maladie sérique et non à celles de la glomérulonéphrite par Ac anti-MB glomérulaire.
III-3.2.2./ Néphrite lupique
* Chez l'homme, le rôle des complexes Ag/Ac est mis en évidence par :
- la présence de Ig et de C dans les glomérules (aspect granulaire).
- la diminution du taux de C circulant,
- l'élution d'Ac antinucléaires à partir des glomérules pathologiques (Ac anti- ADNn et anti-ADNd, antihistone, anti-ADN/histone, anti-RNP nucléaire...)
- la mise en évidence d'ADN dans les glomérules des malades à l'aide d'Ac anti-ADN marqués.
Dans le LED, intervient donc un ensemble d'auto-Ag.
* Chez les souris de souches lupiques NZB, (NZB X NZW)F1, SWAN, MRL/l...), les néphrites sont analogues à celles du LED humain. Les Ig éluées à partir du rein de ces animaux sont d'une part des AcAN, d'autre part des Ac anti-rétrovirus.
III-3.2.3./ Néphropathies des infections virales chroniques de la souris ou du vison
* Souris : virus coxsackie B, de la chorioméningite lymphocytaire, du polyome, de la lactodeshydrogénase, du sarcome de Moloney, de Raucher, de Friend et de Gross.
* Vison : virus de la maladie aléoutienne du vison.
Dans tous ces cas, les CI sont constitués, en majorité, par des Ag viraux.
III-3.2.4./ Néphropathies de l'anémie infectieuse équine et de la peste porcine
III-3.2.5./ Vascularites
Exemple périartérite noueuse (PAN)
De l'Ag HBS a été trouvé chez une partie des sujets atteints de PAN, dans le torrent circulatoire et au niveau des lésions vasculaires de PAN.
III-3.2.6./ Polyarthrite rhumatoïde