Avant d'envisager l'auto-immunité qui est le résultat de l'immunisation d'un organisme contre ses propres constituants. Nous rappellerons rapidement les différentes cellules du système immunitaire et leurs rôles dans l'immunisation habituelle contre les éléments antigéniques étrangers.

A- REPONSE IMMUNE ET SYSTEME IMMUNITAIRE

Lorsqu'un antigène (Ag) étranger pénètre chez un individu, son système immunitaire est le siège d'une réaction immune conduisant à la production, d'une part d'anticorps (Ac) spécifiques par les lymphocytes B différenciés en plasmocytes et d'autre part de lymphocytes T effecteurs spécifiques. Ces cellules communiquent entre elles et avec d'autres cellules par l'intermédiaire de molécules de surface (molécules d'adhésion), dont les Ag du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et au moyen de facteurs solubles qu'elles sécrètent : les interleukines (IL) ou plus largement cytokines. Les Ag du CMH sont des complexes hétérodimériques de membrane divisés principalement en classe I et II. Ils interviennent dans les interactions cellulaires et sont responsables des rejets aigus de greffes allogéniques (entre individus différents d'une même espèce). Ces Ag du CMH ont un sillon tourné vers l'extérieur qui abrite des peptides du sujet ou des peptides étrangers (figure 1A).
La majorité des Ag (Ag thymodépendants) induit la synthèse d'Ac par les lymphocytes B grâce au concours de lymphocytes T exprimant en surface les molécules CD4 (TCD4+) et sécrétant les principales interleukines suivantes : IL4, IL5 IL10 et IL13. Ce sont les TCD4+ TH2 à fonctions coopérantes. En plus de la production d'Ac et de T coopérants CD4+TH2, la réponse immune est caractérisée par l'apparition de nombreux T de l'immunité cellulaire CD4+TH1 (synthétisant de l'IL2 et de l'interféron g (IFNg) et parfois de T cytotoxiques CD8+.
La réponse vis à vis des Ag thymodépendants nécessite la capture et la préparation de l'Ag par des cellules professionnelles pour cette fonction que sont les cellules présentant l'Ag (CpAg : macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B). Les TH2 coopèrent avec les B par l'intermédiaire d'interleukines et les TH1 sont les effecteurs de certaines des manifestations de l'immunité cellulaire grâce aux interleukines pro-inflammatoires qu'elles synthétisent. Enfin, d'autres manifestations de l'immunité cellulaire sont médiées par les TCD8+ qui lysent les cellules cibles exprimant l'Ag à leur surface au sein de leurs Ag du CMH de classe I. Les Ag du CMH de classe II du sujet, associés à l'Ag étranger, sont indispensables pour que les CpAg initient la réponse au niveau des lymphocytes T. Deux autres types cellulaires interviennent dans la régulation de la réponse immune. Il s'agit des T suppresseurs, généralement CD8+, qui inhibent les réponses immunes humorale et cellulaire et peut être des T contrasuppresseurs qui sont antagonistes de ces T suppresseurs (figure 1B). Les cellules NK sont la dernière catégorie de lymphocytes. Ces cellules sont multifonctionnelles : lyse des cellules cancéreuses et des cellules infectées par un virus et activité suppressive non spécifique.

B- CARACTERISTIQUES DE L'AUTO-IMMUNITE

I-INTRODUCTION - DEFINITION

Le rôle du système immunitaire est de préserver l'intégrité de l'individu en empêchant soit la pénétration et la persistance dans l'organisme de tout élément étranger, soit le développement de tumeurs. En effet, éléments étrangers et éventuellement tumeurs peuvent déclencher une réaction immunitaire qui, si elle est appropriée et suffisamment intense, sera protectrice. En revanche, à l'état normal le système immunitaire d'un sujet particulier n'est pas agressif pour ce même sujet. C'est la règle de l'"horror auto-toxicus" d'Erlich et Morgenroth. Avant 1900, on pensait qu'il n'y avait aucune réaction immunitaire d'un individu contre ses propres constituants et qu'un Ag était obligatoirement étranger à l'organisme siège de la réaction immunitaire.
Ces notions ont été remises en question en 1900 par Metalnikoff qui réussissait à immuniser un cobaye avec ses propres spermatozoïdes. Cet animal synthétisait des Ac capables de détruire ses spermatozoïdes. Cette expérience montrait que les constituants du sujet lui-même peuvent se comporter comme des Ag (on parle alors d'auto-Ag) et provoquer une immunisation du sujet qui les a produit (on dit que l'organisme s'est auto-immunisé). De plus, cette auto-immunisation peut être pathogène puisque les Ac (on les nomme auto-Ac) entraînent la mort des spermatozoïdes.
En 1904, Donath et Landsteiner découvraient que l'auto-immunité n'était pas une curiosité de laboratoire ou un artéfact expérimental, mais un phénomène à l'origine d'une affection humaine l'hémoglobinurie paroxystique au froid. En effet, cette maladie est en rapport avec la production d'hémolysines biphasiques auto-immunes dont la cible est l'Ag P des GR humaines. Par la suite, de nombreuses autres pathologies ont été rattachées à l'auto-immunité aussi bien chez l'homme (tableau I) que l'animal (tableaux IIA et B).

L'auto-immunité est caractérisée par une immunité où les effecteurs spécifiques produits (Ac et lymphocytes T) reconnaissent les propres constituants de l'organisme siège de la réponse immune.
On peut distinguer deux types d'auto-immunité : la première est physiologique, on peut la nommer autoréactivité pour l'opposer à la seconde pathologique ou auto-agressivité.
L'auto-immunisation non pathogène est seulement une autoréactivité qui peut avoir des effets bénéfiques soit en participant à une fonction de voirie (élimination accélérée des auto-Ag libérés à l'occasion de destructions tissulaires ou cellulaires), soit en concourant à la régulation de la réponse immune (anticytokines, facteur rhumatoïde, immuno-conglutinine, anti-idiotype, T autoréactifs...). Ainsi, existent des auto-Ac anticytokines (IL1, IL8, IFNg, TNFa...) qui inhibent l'action néfaste d'un excès des cytokines précédentes survenant, par exemple, à la suite d'une infection. Le niveau d'une réponse immune spécifique humorale ou cellulaire peut être maîtrisé par des auto-Ac ou des T autoréactifs anti-idiotypes dirigés contre le site de reconnaissance des produits (Ac et récepteurs pour l'Ag des lymphocytes T (TcR)) de la réponse immune (figure 1C). Certaines IgG du sujet normal ont la faculté d'inhiber in vitro la prolifération de la culture mixte autologue induite par le mélange entre des T activés par la PHA, puis mitomycinés et des T autologues non activés que nous verrons dans les paragraphes suivants.
L'auto-immunisation est pathogène lorsqu'elle devient anormale par son intensité et sa capacité à produire des lésions et des troubles fonctionnels. Elle correspond alors à une auto-agressivité. Il y a dans ce cas un véritable suicide immmunologique, l'organisme retournant contre lui-même tous les systèmes de défense immunitaire destinés à éliminer les envahisseurs du dehors ou du dedans (cellules néoplasiques). Cette auto-immunité est responsable des maladies auto-immunes expérimentales de l'animal ou spontanées de l'homme et des animaux .
Ainsi, les maladies auto-immunes sont des affections dont les lésions ou les troubles fonctionnels qui les caractérisent, sont provoqués par une auto-immunisation humorale (Ac) et/ou cellulaire (lymphocytes T).
Pour comprendre l'auto-immunisation et les maladies auto-immunes, il faut répondre aux trois questions suivantes :
* Quels sont les mécanismes qui conduisent à l'auto-immunisation ?
* Pourquoi et comment l'auto-immunisation peut-elle s'emballer et devenir anormale?
* Pourquoi et comment l'auto-immunisation anormale acquiert-elle un pouvoir pathogène?
Pour répondre à ces questions, on peut étudier les auto-immunisations du sujet normal, les auto-immunisations expérimentales, accidentelles et spontanées accompagnées de manifestations pathologiques.

Chez un sujet normal, il n'existe pas d'effecteur spécifique auto-agressif fonctionnel, donc pas de lésion auto-immune. Cette situation est la conséquence des conditions d'établissement du répertoire des lymphocytes B et T. Ce répertoire doit être tel que le système immunitaire puisse protéger l'organisme contre tout élément étranger, notamment infectieux, sans risquer d'être néfaste pour cet organisme.

Nous rappellerons d'abord, la constitution du répertoire du système immunitaire, puis nous envisagerons les causes des anomalies pouvant conduire aux maladies auto-immunes. Enfin, nous préciserons par quels mécanismes se constituent les lésions auto-immunes et comment on peut progresser dans le traitement des maladies auto-immunes.

II-CONSTITUTION DU REPERTOIRE DES LYMPHOCYTES T ET B

II-1. Répertoire T (figure 1D)

Il se constitue dans le thymus par réarrangements des gènes V, D et J pour la chaîne a du TcR et des gènes VD et J pour la chaîne ß. Les thymocytes dont les gènes de la chaîne a et ß sont réarrangés vont exprimer leurs TcR sur leur membrane et subir une sélection positive puis une sélection négative. Les thymocytes dont les TcR ne reconnaissent pas les Ag du CMH du sujet associés ou non à des peptides autologues présents dans le thymus, vont mourir par apoptose, puis il y aura délétion clonale également par apoptose, des thymocytes autoréactifs dont les TcR ont une avidité trop forte pour les auto-Ag précédents. La majorité des thymocytes potentiellement auto-agressifs va ainsi être éliminée. Les autres, soit deviendront anergiques dans le thymus ou hors du thymus, soit seront contrôlés par des T suppresseurs ou d'autres systèmes suppresseurs, après leur sortie du thymus. L'anergie est un phénomène actif caractérisé par un blocage endogène de la fonction des T après contact avec l'Ag. Quant aux T suppresseurs, ils gènent spécifiquement l'activité fonctionnelle (blocage exogène) des T qui rencontrent l'Ag.

II-2. Répertoire B (figure 1E)

C'est initialement dans la moelle osseuse que se constitue le répertoire B par un processus que l'on pense analogue à celui décrit pour les thymocytes.
Les B, dont les gènes V et J des chaînes légères et V, D, J des chaînes lourdes ont été réarrangés, exposent sur leur membrane leurs récepteurs immunoglobuliniques. Il y a alors comme précédemment, pour le thymus, une sélection positive puis négative des B dirigés par les auto-Ag présents dans la moelle osseuse. Il en résulte l'exportation à partir de la moelle osseuse d'une majorité de B autoréactifs (non auto-agressifs) qui produiront après immunisation par des Ag étrangers, des Ac de classe IgM de faible avidité ayant une réactivité croisée avec les Ag inducteurs étrangers et différents auto-Ag. Le contact des B avec l'Ag étranger induit chez ces cellules de nombreuses mitoses accompagnées de mutations qui modifient l'avidité du récepteur pour l'Ag (BcR). Après ces mutations, seuls persisteront les B avec BcR les plus avides pour l'Ag étranger qui donneront naissance notamment aux B mémoires. Les autres meurent par apoptose dans les follicules lymphoïdes. Comme pour les T, les B auto-agressifs qui auraient pu échapper à la délétion clonale, entrent dans un état d'anergie ou sont contrôlés par des systèmes suppresseurs.

II-3. Caractéristiques T ET B

La constitution du répertoire des T et sans doute celui des B au moins en partie sont sous le contrôle des auto-Ag respectivement du thymus et de la moelle osseuse. Les T produits sont sans danger pour l'organisme et fonctionnellement très adaptés. Cette qualité des T se fait au dépend du rendement puisque plus de 95% des thymocytes meurent avant de donner des T matures.
Les B qui sortent de la moelle sont en grande majorité non agressifs pour l'organisme, mais les Ac qu'ils pourront synthétiser sont de spécificité médiocre. C'est après contact avec l'Ag étranger que la spécificité s'améliorera grâce à des mutations ponctuelles au niveau des gènes V, D et J des B. Comme pour les T, la qualité des B est obtenue au prix d'un très faible rendement.
Donc chez un sujet normal n'existe pratiquement pas de T ou B auto-agressifs puisqu'ils ont été en très grande majorité éliminés. Ceux qui ont éventuellement échappé à la destruction, sont anergiques ou contrôlés par des systèmes de suppression spécifique. En revanche, il existe des B et des T autoréactifs vis à vis de certains auto-Ag. Ces derniers, en général, du fait de leur situation n'ont pas induit de délétion ou d'anergie clonale.

III-PHENOMENES AUTO-IMMUNS DU SUJET NORMAL

Chez le sujet normal, l'auto-immunisation est faible pour beaucoup d'auto-Ag et absente pour d'autres. Chez le sujet âgé sans maladie auto-immune la fréquence de certains auto-Ac est nettement augmentée.

III-1. Sujet normal

III-1.1./ Auto-Ac polyspécifiques
Chez l'homme comme chez l'animal, le sang du sujet normal véhicule en petites quantités de nombreux auto-Ac. De plus, les hybridomes obtenus à partir de souris ou de sujets humains normaux synthétisent très souvent des auto-Ac. Ces différents auto-Ac sont fréquemment de classe IgM, de faible affinité et polyspécifiques. La polyspécificité est le caractère pour un Ac d'être capable de reconnaître plusieurs auto-Ag différents sans analogie chimique entre-eux tels qu'ADN, Ag du cytosquelette, transferrine... ainsi que des Ag étrangers. Ces auto-Ac "naturels" sont différents des auto-Ac expérimentalement induits ou présents dans les maladies auto-immunes, pour lesquels la spécificité est habituellement étroite, l'affinité élevée et la classe plutôt IgG.
Les auto-Ac polyspécifiques peuvent être considérés comme des "proto-anticorps" dont la spécificité s'affinerait par des mutations ponctuelles survenant au cours de la multiplication des lymphocytes B que l'on rencontre dans les auto-immunisations expérimentales et les maladies auto-immunes spontanées. Ainsi chez les souris A/J, le gène VH IdCR code pour les Ac anti-azophényl arsonate (ARS), mais aussi pour des Ac polyspécifiques réagissant avec l'ADN et des constituants du cytosquelette. Des Ac monoclonaux avec l'idiotype codé par VH IdCR, sont obtenus à partir de souris A/J. Ces animaux sont soit non immunisés, soit ont eu une immunisation primaire ou une hyperimmunisation à l'aide de l'ARS. Les Ac monoclonaux sécrétés par des hybridomes issus de souris avant immunisation, reconnaissent l'ADN et le cytosquelette, mais non l'ARS, le gène VH IdCD n'a donc pas muté. Après une seule immunisation, les Ac monoclonaux anti-ADN réagissent aussi avec l'ARS. Les clones obtenus à partir de souris hyperimmunisées, donnent des Ac de forte affinité se liant uniquement avec l'ARS. Le gène VH IdCD a par conséquent été le siège de plusieurs mutations somatiques. Donc à partir du répertoire pré-immun, les premiers Ac produits sous l'influence de l'ARS ont une faible affinité et une forte réactivité croisée pour les auto-Ag et l'ARS (immunisation primaire). Après hyperimmunisation, des mutations somatiques permettent d'obtenir des Ac de forte affinité très spécifiques de l'Ag immunisant (Naparsteck et coll., 1986). Par analogie, le même phénomène doit se produire si l'Ag immunisant est un auto-Ag, avec pour conséquence des auto-Ac avides sans réactivité croisée importante.
Les auto-Ac polyspécifiques sont principalement synthétisés par les cellules B CD5+.

III-1.2./ Auto-reconnaissance par les lymphocytes T
III-1.2.1./ Culture mixte autologue
Les lymphocytes T peuvent proliférer en culture de façon modérée après stimulation in vitro par les Ag du CMH de classe II autologues.
La réaction en culture mixte syngénique ou autologue dépend de l'activation de T CD4+ autoréactifs par des cellules syngéniques ou autologues portant des Ag du CMH de classe II (macrophages, cellules nulles, B et surtout T activés et cellules dendritiques). Cependant, les B non activés sont peu stimulants et les cellules épithéliales thymiques sans effet, sauf si l'on rajoute de l'IL1 au milieu. Les Ag de classe II syngéniques sont les molécules stimulantes, mais un signal supplémentaire comme l'IL1 et/ou les interactions entre molécules d'adhésion sont nécessaires.
L'activation des T autoréactifs serait plus exigeante que celle des T avec d'autres réactivités. Ainsi, la délétion d'une partie de la portion intracytoplasmique des Ag de classe II (a et ß) fait perdre aux cellules qui en sont le siège, leur faculté d'activer les T autoréactifs mais non les T spécifiques d'autres Ag. Les cellules stimulantes reçoivent des T un signal qui entraîne la production du ou des cofacteurs d'activation après transduction par l'intermédiaire de leurs Ag de classe II.
Les cellules qui répondent en culture mixte autologues, seraient principalement des T CD4+ de type suppresseur ou inducteur de suppression. Cette culture mixte autologue serait la manifestation in vitro d'un mécanisme physiologique mis en train in vivo lorsqu'il existe un excès d'expression d'Ag de classe II, par exemple lors de la réponse immune. Cependant d'autres T CD4+ autoréactifs seraient également capables de se multiplier en culture mixte autologue.
Des clones de lymphocytes T autoréactifs sont faciles à isoler chez le sujet normal montrant ainsi la grande fréquence de ces cellules à l'état normal.
Une partie, au moins, des T autoréactifs correspond à des T reconnaissant un Ag étranger associé à l'Ag de classe II syngénique. Ainsi chez la souris, l'élimination in vitro des T réagissant en culture mixte autologue réduit une réponse ultérieure de cette culture vis-à-vis d'Ag étrangers présentés dans le contexte d'un Ag de classe II autologue. Un enrichissement en ces cellules conduit à un résultat inverse. De plus, les T autoréactifs pour l'Ag de classe II IE syngénique sont plus nombreux dans une population T après stimulation par un Ag restreint par l'Ag de classe II syngénique IE que dans une population activée par un Ag nécessitant la présentation par l'Ag syngénique IA. Enfin, beaucoup de clones ou d'hybridomes T spécifiques d'un Ag étranger donnent aussi une réponse positive vis-à-vis de l'Ag du CMH de classe II autologue en l'absence de l'Ag étranger. Avec de tels clones, il est parfois possible de montrer que des Ac monoclonaux dirigés contre un même épitope particulier de l'Ag de classe II autologue, inhibent à la fois la réactivité vis-à-vis de l'Ag étranger et l'autoréactivité contre l'Ag de classe II.
Donc, certains T autoréactifs seraient des T dont les récepteurs sont spécifiques d'un Ag présenté par un Ag de classe II autologue, mais capables aussi de répondre à l'Ag de classe II non associé à l'Ag étranger. Dans ces cas, soit les TcR seraient suffisamment avides pour l'Ag de classe II, soit la cellule T aurait un seuil de réactivité plus bas que normalement. Cette dernière éventualité semble possible, notamment pour des clones perpétués en culture. D'autres T autoréactifs pourraient avoir échappé à la délétion clonale et il s'agirait alors, soit de T matures double négatifs (CD4-, CD8-) ou , soit de T immatures. Ainsi des T double négatifs de la rate de souris peuvent après contact avec le myristate de phorbol et l'ionomycine ou avec la Con A, devenir des T CD4+ en majorité autoréactifs en culture mixte syngénique.
Des auto-Ac de classe IgG dirigés contre des molécules exprimées (Ag de classe II et/ou autres molécules d'adhésion) par les T après activation sont présents dans le sérum des sujets normaux. Ces Ac inhibent in vitro la culture mixte autologue induite par les T activés et sans doute in vivo l'autoréactivité des T en camouflant les molécules stimulantes des T activés. Il s'agit encore d'un système complexe de régulation où les auto-Ac de classe IgG contrôlent l'autoréactivité des T, cette dernière pouvant empêcher une réponse immune excessive.
La culture mixte autologue pourrait aussi résulter de la prolifération de T CD8+ autoréactifs pour les Ag de classe I. Certains de ces T seraient des Tgd DN.
III-1.2.2./ Lymphocytes T autocytotoxiques
Il existe à l'état normal des précurseurs de T cytotoxiques pour les lymphocytes T autologues activés par la ConA. L'expression de la cytotoxicité de ces cellules est contrôlée par des TS dont la fréquence, chez la souris, est d'environ 1 pour 20 précurseurs cytotoxiques. Ces cellules pourraient empêcher une extension excessive de la réponse immune en lysant une partie des lymphocytes activés. On peut rapprocher de ces cellules, les cellules Veto qui sont cytotoxiques pour des cellules qui les reconnaissent. Dans le cas présent, les cellules cytotoxiques sont celles qui reconnaissent.
III-1.2.3./ Lymphocytes T auto-agressifs
Des clones T spécifiques de la protéine basique de la myéline (sans doute TH1) ou des récepteurs pour l'acétylcholine ont été sélectionnés chez des sujets normaux (hommes, rats ou souris). Les clones T de rat transférés à des rats syngéniques normaux y déclenchent une EAE. Donc des T auto-agressifs existaient chez les rats à partir desquels les clones ont été obtenus, mais ils étaient inhibés chez eux. De façon analogue, l'injection, dans la sole plantaire de souris syngéniques, de certains clones T autoréactifs de spécificités variées, produit une réaction du type HSR et selon le clone T des lésions cutanées.
III-1.2.4./ Lymphocytes T autoréactifs pour des protéines du choc thermique (HSP : heat shock proteins)
La protéine HSP de 65 kDa induite, sous l'influence de différents stress, dans les cellules humaines et d'autres mammifères (principalement macrophages) est très voisine (65% d'homologie) de la HSP65 des mycobactéries. Des T spécifiques de la HSP65 des mycobactéries peuvent aussi reconnaître celle de l'homme. Ces T autoréactifs retrouvés chez le sujet normal, sont particulièrement fréquents dans les arthrites auto-immunes de l'homme et des rongeurs.
Il existe donc chez le sujet normal différents types d'auto-Ac et de T reconnaissant des auto-Ag. Certains ont un potentiel autoagressif, mais sont contrôlés par des système régulateurs humoraux et/ou cellulaires. D'autres, au contraire, font partie de systèmes de contrôles de la réponse immune et notamment auto-immune.

III-2. Sujets âgés

Le sujet âgé en bonne santé présente un accroissement de la fréquence des auto-Ac suivants : antinucléaire (le pourcentage des Ac anti-ADN bicaténaire et anti-ENA n'est pas accru), antiphospholipide, antithyroglobuline, anticellules pariétales gastriques, anti-a-galactosyl.
En revanche, la fréquence des maladies auto-immunes majeures n'est pas augmentée par rapport à celle des sujets plus jeunes. Les anomalies immunologiques qui suivent, apparaissent chez le sujet âgé et certaines pourraient expliquer l'auto-immunisation.

Réponse immune

- Réponse humorale :

*Thymodépendante : la réponse primaire apparaît avec retard, son intensité et sa durée sont réduites. La réponse secondaire est normale.
*Thymo-indépendante : elle est normale ou augmentée.

- Réponse cellulaire in vivo ou in vitro :
La prolifération des T et l'expression des molécules d'activation CD69 et CD71 sont diminuées, la production des T cytotoxiques est ralentie et les tests d'hypersensibilité retardée sont moins intenses et apparaissent avec retard.

Protagonistes de la réponse immune

* Taux des IgG et des IgA du sang et fréquence des Ig monoclonales augmentés.
* Taux de C normal.
* Taux d'IL2R du sang diminué .
* Diminution de la production des cytokines suivantes : IL2, LIF, IFNg, facteur chimiotactique pour les macrophages, et seulement chez le souris, TNFb
* Production d' IL4 et d'IL5 normale ou augmentée.
*Augmentation du taux des T mémoires par rapport aux T naifs.
*Augmentation du taux des TCD4+ dans les tissus périphériques.
*Augmentation du taux des T et B dans la moelle.
*Augmentation des TH1 par rapport aux TH2.
*Diminution fonctionnelle des TCD8+
* Activité des T : restriction du répertoire T. Activité coopérante, expansion clonale et induction de T suppresseurs diminuées. Augmentation de la sensibilité à la PGE2. Le tissu thymique est très réduit mais continue à produire des T.
* Activité des B : diminution du nombre des B dans le sang. Restriction du répertoire B. Expansion clonale modérément diminuée mais expansion des clones B CD5+.
* Activité des macrophages : augmentation de la production de PGE2 et d'hydrolases. Diminution de la phagocytose (modérée) et de la production d'IL1.
* Activité des polynucléaires neutrophiles : phagocytose modérément diminuée.
* Activité et nombre des NK et des NTK : normaux ou augmentés.

Ce sont donc surtout les lymphocytes T qui sont anormaux. Une partie de ces anomalies semble résulter d'un défaut de transduction du signal provenant du TcR/CD3. Normalement, ce signal conduit à l'expression de CD69. Ce dernier contrôle les gènes de l'IL2, de l'IL2Ra (CD25) et de l'IFNg. L'IL2 favorise l'expression du CD71 (récepteur pour la transferrine). Il apparaît donc que le déficit porte surtout sur les TH1 et l'on comprend que des auto-Ac soient produits par manque de répression par les TH1 sur les TH2 et par d'autres suppresseurs de la réponse humorale. Ces auto-Ac auraient pour origine les clones B CD5+ qui sont en expansion. En revanche, comme beaucoup de maladies auto-immunes spécifiques d'organes dépendent des TH1, le vieillissement n'augmente pas la fréquence de ces affections.

IV-AUTO-IMMUNISATIONS EXPERIMENTALES

Les auto-immunisations expérimentales ont pour but d'induire l'apparition chez le sujet normal, d'une part de taux élevés d'auto-Ac ou de T autoréactifs, et d'autre part, des lésions et des manifestations pathologiques superposables à celles rencontrées dans les maladies auto-immunes humaines. Le succès d'une auto-immunisation expérimentale ne conduit pas nécessairement à une maladie, donc à une auto-agressivité des effecteurs produits.
Pour Burnet, les clones de lymphocytes auto-immuns seraient détruits pendant la vie embryonnaire et n'existeraient plus à la naissance. La tolérance aux auto-Ag correspondrait donc pour lui à une délétion clonale. En fait, si la délétion clonale est prouvée dans certains cas, la réussite des auto-immunisations expérimentales et d'autres constatations contredisent cette hypothèse et montrent qu'il n'existe pas chez le sujet normal de tolérance complète vis-à-vis de tous les auto-antigènes. Nous étudierons dans l'ordre : la tolérance vis à vis des auto-Ag et l'auto-immunisation expérimentale.

IV-1. Non réponse et tolérance aux auto-Ag du sujet normal

Le sujet normal, d'une part présente une auto-immunisation non agressive vis-à-vis de nombreux auto-Ag, et d'autre part est protégé contre une auto-immunisation pathogène. Cette protection peut dépendre, soit d'un trou génétiquement déterminé dans le répertoire, soit de l'incapacité pour les Ag de classe II du sujet de présenter aux lymphocytes T certains peptides d'auto-Ag, soit d'un état de tolérance.

IV-1.1./ Trou dans le répertoire pour certains auto-Ag
Aussi bien dans le répertoire B que T, peuvent exister des trous pour certains épitopes d'Ag étrangers ou d'auto-Ag (figure 1F). Ces trous génétiquement déterminés doivent être rares étant donnée la grande diversité des répertoires, accrue encore par la possibilité de mutations somatiques chez les B. L'auto-immunisation dans ces cas particuliers n'est pas possible.

IV-1.2./ Incapacité pour certains peptides des auto-Ag de s'associer aux Ag de classe II du sujet (figure 1F)
Un hybridome T (TS12) de souris a été sélectionné pour sa capacité à reconnaître le fragment 43-56 de l'ARNase bovine en association avec l'Ag de classe II : I-Ak. Le fragment correspondant de l'ARNase de souris diffère de l'ARNase bovine seulement d'un AA : une proline remplace la sérine en position 50. Cela suffit pour empêcher le fragment d'ARNase de souris de se lier à I-Ak et donc d'être présenté au clone TS12. Une telle situation peut expliquer la non réponse d'un sujet à certains épitopes d'auto-Ag par l'incapacité pour leurs Ag de classe II de fixer et de présenter le peptide porteur de l'épitope aux lymphocytes T (Allen et coll., 1988).
Dans ces cas, l'auto-immunisation est théoriquement possible en modifiant le peptide de l'auto-Ag pour le rendre apte à se fixer dans le sillon des Ag de classe II du sujet à auto-immuniser.

IV-1.3./ Autres non réponses aux auto-Ag et tolérance
La tolérance acquise vis-à-vis des auto-Ag est parfois en rapport avec une délétion, une anergie clonale ou un phénomène de suppression active (figure 1F).
La délétion des T se produit surtout pour les Ag du CMH et les auto-Ag présents dans le thymus. L'anergie des T concerne plutôt les lymphocytes situés à la périphérie. Un état d'indifférence ou d'ignorance des T pour certains auto-Ag est une autre variété de non réponse qui n'est pas du type tolérance classique.
Pour les B de la moelle osseuse auto-réactifs, intervient soit une apoptose qui les détruit, soit un réarrangement de la chaîne L qui rend inapte le BcR à reconnaître l'auto-Ag qu'il reconnaissait (révision des récepteurs : receptor editing). Les B des tissus soit sont anergiques ou indifférents pour l'auto-Ag, soit ont été éliminés par apoptose. Enfin, les B des follicules peuvent également mourir par apoptose. L'apoptose des B (fas+) peut être le résultat de l'effet cytotoxique des T (fasL+) par l'intermédiaire du système fas/fasL. Les B stimulés par CD40/CD40L sont plus sensibles à l'effet cytotoxique précédent que les B activés par l'IL4 ou la liaison du BcR à l'Ag.
Les tolérances complètes ou partielles aux auto-Ag dépendent de la possibilité de contact entre les auto-Ag et le système immunitaire durant surtout la période prénatale, mais aussi post-natale. On peut classer les auto-Ag en deux catégories selon leur accessibilité au système immunitaire et leur plus ou moins grande facilité à induire une auto-immunisation.
IV-1.3.1./ Auto-Ag totalement ou partiellement à l'abri du système immunitaire
IV-1.3.1.1./ Auto-Ag séquestrés et auto-Ag difficilement abordables
Ces auto-Ag sont inaccessibles ou peu accessibles aux cellules du système immunitaire, car protégés par une barrière anatomique ou chimique. Dans ce dernier cas, les systèmes enzymatiques intra- et extracellulaires détruisent l'auto-Ag avant qu'il ne rencontre le système immunitaire. Ces différentes barrières sont presque complètes pour les spermatozoïdes (membranes entourant les tubes séminifères), mais incomplètes pour la myéline, les Ag de l'oeil, les Ag intracellulaires.
IV-1.3.1.2./ Néo-Ag
Il s'agit de déterminants antigéniques qui n'apparaissent en quantités importantes qu'à certaines périodes ou dans certaines circonstances : Ig combinées à leur Ag, idiotypes, C activé, Ag embryonnaires et tumoraux.
L'auto-immunisation dans tous ces cas est analogue à une simple immunisation contre des Ag étrangers car la tolérance est soit absente (auto-Ag des spermatozoïdes), soit très partielle.
IV-1.3.2./ Auto-Ag accessibles au système immunitaire
Cette accessibilité est d'autant plus grande que les auto-Ag sont solubles et circulent dans l'organisme. Lorsque ces auto-Ag sont en grande quantité dans le sang, comme la sérum albumine, la tolérance est presque complète et s'exprime au niveau des B et des T par des phénomènes de délétion, d'anergie ou de suppression active. Si la concentration en auto-Ag est faible, comme pour la thyroglobuline, la tolérance est partielle (anergie ou suppresseurs), seulement évidente pour les lymphocytes T. L'auto-immunisation contre ces auto-Ag est plus difficile à obtenir que dans le cas des auto-Ag à l'abri du système immunitaire.

IV-2. Procédés utilisés pour provoquer une auto-immunisation expérimentale et mécanismes en cause

Les auto-immunisations expérimentales peuvent être produites, soit en agissant sur l'Ag immunisant et les conditions d'immunisation, soit en modifiant le système immunitaire.

IV-2.1./ Auto-immunisation par action sur l'Ag et les conditions d'immunisation
IV-2.1.1./ Production d'auto-Ac
IV-2.1.1.1./ Méthodes
L'auto-immunisation humorale apparaît après injections de différents types d'Ag en général mélangés à de l'adjuvant complet de Freund. Nous allons d'abord envisager ces Ag puis, les mécanismes conduisant à l'auto-immunisation.
-a- Auto-Ag modifiés de façon modérée par des facteurs physiques (irradiation, froid, chaleur...) ou chimiques (haptènes...)
Par exemple, on obtient des auto-Ac anti-GR et une anémie hémolytique par immunisation avec des GR autologues chauffés et des auto-Ac antithyroglobuline par injection de thyroglobuline homologue arsanylée et sulfanylée.
-b- Molécules étrangères portant des déterminants antigéniques communs avec l'auto-Ag (Ag étrangers mimant les auto-Ag)
b1/ Molécules hétérologues
L'immunisation à l'aide de thyroglobulines hétérologues peut entraîner la synthèse d'auto-Ac antithyroglobuline et parfois l'apparition de thyroïdites auto-immunes. L'injection de GR de rat aux souris induit la synthèse d'auto-Ac anti-GR de souris.
L'immunisation de rats SRH, génétiquement prédisposés à l'hypertension, avec de la rénine de souris entraîne la synthèse d'Ac anti-rénine qui inhibent l'activité de la rénine de rat et préviennent l'hypertension.
b2/ Ag microbiens
Certains Ac antistreptocoques peuvent réagir avec le myocarde du sujet qui a produit les Ac à cause d'une antigénicité croisée entre les streptocoques et le tissu cardiaque. Les réactivités croisées sont fréquentes entre Ag bactériens, viraux ou parasitaires et les Ag des tissus de mammifères.
-c- Auto-Ag non modifiés
On peut parfois induire la synthèse d'auto-Ac par injection d'auto-Ag non modifiés : broyats d'organe par exemple. L'administration répétée de GR de souris mélangés à de l'adjuvant complet de Freund est suivie de l'apparition d'auto-Ac anti-GR dans le torrent circulatoire au bout de la 2ème ou 3ème injection. Pour avoir une auto-immunisation optimale dans ces différentes situations, il faut incorporer ces auto-Ag dans de l'adjuvant complet de Freund.
-d- Idiotopes d'Ac anti-idiotypes d'auto-Ac
De jeunes souris BW (les BW sont des hybrides développant spontanément un syndrome voisin du LED) immunisées à répétition, à l'aide d'un Ac monoclonal IdX anti-idiotype d'Ac anti-ADN, produisent des Ac anti-ADN, mais aussi anti-histone, porteurs les uns et les autres de l'idiotype IdX. Cet idiotope participe à la constitution de la partie variable des Ac anti-ADN, mais aussi antihistones (Hahn et coll., 1987). Les BW de même âge, non immunisées, ne présentent pas encore ces auto-Ac.
De façon voisine, de jeunes souris C3H-SN femelles qui reçoivent des injections d'un Ac monoclonal IgM humain anti-ADN portant l'idiotype publique 16/6, synthétisent des Ac anti-16/6, anti-anti-16/6 et des auto-Ac divers (anti-ADN, -Sm, -RNP, -SSA et -SSB). De plus, ces souris non prédisposées à faire un LED développent un syndrome lupique après cette immunisation (Mendlovic et coll., 1988). Certains des Ac anti-anti-16/6 sont sans-doute soit anti-ADN, soit reconnaissent les auto-Ag précédents Sm, etc... D'ailleurs, une expérience analogue de Shoenfeld et coll. (1988) confirme cette interprétation. Des souris Balb/c immunisées avec différents Ac monoclonaux de spécificités variées portant ou non l'idiotype 16/6 développent un LED seulement lorsque ces Ac ont l'idiotype 16/6, notamment un Ac monoclonal anti-Sm avec l'idiotype 16/6.
La figure 2 indique comment apparaissent ces auto-Ac.
L'auto-immunisation suivante est à rapprocher des précédentes. Le BisQ est un agoniste de l'acétylcholine (Ach) et donc possède une conformation qui rappelle celle de cette molécule. Certains Ac anti-BisQ pourront par conséquent avoir un site de reconnaissance analogue aux récepteurs de l'Ach (AchR). En immunisant des lapins avec ces Ac, on peut faire apparaître des Ac anti-idiotype qui se fixeront sur les AchR comme le BisQ et provoqueront une myasthénie. Ces Ac anti-idiotype se comportent comme des auto-Ac anti-AchR (figure 2).
IV-2.1.1.2./ Mécanismes en cause
Il y a surtout court-circuit des T tolérants lorsque l'Ag utilisé pour l'auto-immunisation est du premier (auto-Ag modifié) ou deuxième type (Ag étranger présentant une antigénicité croisée avec l'auto-Ag). Ces Ag portent une portion commune avec l'auto-Ag et une portion différente. En effet, vis-à-vis de ces auto-Ag, existe une tolérance complète ou presque complète seulement au niveau des T coopérants. On remédie à l'insuffisance en T spécifiques pour l'auto-Ag en faisant intervenir des T capables de reconnaître les déterminants étrangers de l'Ag immunisant. Ces T vont apporter leur coopération aux B spécifiques de la partie commune avec l'auto-Ag, des Ag immmunisants (figure 3A).
* Si l'Ag est un auto-Ag non modifié, il faut qu'intervienne une coopération entre T et B autoréactifs. Ces T sont disponibles soit parce qu'il n'y a pas de tolérance ou une tolérance insuffisante des T, soit parce que la tolérance dépend de mécanismes inhibiteurs (T suppresseurs par exemple) surpassés par l'effet de l'adjuvant complet de Freund. Cet adjuvant pourrait en plus agir en modifiant l'auto-Ag ; ce qui ramène aux cas précédents. Enfin, l'adjuvant en stimulant différents clones de T leur fait sécréter de l'IL2 qui peut lever l'état d'anergie des T spécifiques de l'auto-Ag.
* Si l'Ag est un auto-Ac ou son anti-idiotype la chronologie des évènements est la suivante : les auto Ac se fixent sur les B dont les Ig de surface sont les anti-idiotypes de ces auto-Ac. Les T spécifiques de la partie variable des auto-Ac coopèrent avec les B et entraînent la production des Ac anti-idiotypes. Le même type de raisonnement peut être fait pour l'immunisation avec les anti-idiotypes qui induisent la synthèse des auto-Ac (figure 3B).
IV-2.1.2./ Production de T autoréactifs
IV-2.1.2.1./ Méthodes de production de T autoréactifs
Au cours de certaines des auto-immunisations succédant à l'injection d'auto-Ag modifiés ou d'Ag étrangers ayant des déterminants en commun avec les auto-Ag, on peut constater la production de T autoréactifs TH1 et TH2. Ainsi après hyperimmunisation à l'aide de la thyroglobuline hétérologue, l'injection de thyroglobuline homologue native relance non seulement les lésions thyroïdiennes et la synthèse d'auto-Ac, mais induit en même temps une HS retardée vis-à-vis de l'auto-Ag. Une constatation analogue à été faite et approfondie avec le cytochrome c (cyt c). Le cyt c de souris ne peut provoquer l'apparition d'auto-Ac chez la souris, même incorporé à l'adjuvant complet de Freund. En revanche, les B provenant de souris immunisées avec du cyt c humain, transférés à des receveurs syngéniques qui en même temps reçoivent du cyt c de souris, produisent des T anti-cyt c de souris.
Des T autoréactifs sont aussi présents après immunisation avec des auto-Ag natifs, comme les GR , la thyroglobuline ou la myéline.
Ainsi, des injections de thyroglobuline homologue à des rats bons répondeurs soit à doses habituelles mais associées à du LPS, soit à faibles doses souvent répétées, provoquent une thyroïdite auto-immune avec auto-Ac et HS retardée pour l'auto-Ag.
Une autre maladie auto-immune expérimentale, caractérisée par une paralysie ascendante, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), résulte de l'immunisation de différentes espèces animales avec la protéine basique de la myéline, mélangée à de l'adjuvant complet de Freund. Un clone T (Z1a), spécifique de cette protéine basique, isolé chez des rats souffrant d'EAE, puis injecté à des rats isogéniques normaux, leur transfère une EAE. Donc des T auto-agressifs ont été produits lors de l'auto-immunisation avec la protéine basique. Les clones T qui peuvent transférer l'EAE sont des TH1.
Les T prélevés chez les rats SHR immunisés avec la rénine de souris, sont capables d'induire chez des receveurs non immunisés, l'apparition en 5 jours d'Ac anti-rénine de classe IgG.
IV-2.1.2.2./ Mécanismes responsables de l'expression des T autoréactifs
Les résultats précédents montrent que dans les cas étudiés, la tolérance au niveau des T autoréactifs n'est pas en rapport avec une délétion clonale, mais avec une inhibition de l'activité de ces cellules par des T suppresseurs (TS) ou avec une anergie clonale.
Dans le premier exemple, l'immunisation par les thyroglobulines hétérologues entraîne la production d'IL2 par les T spécifiques du fragment étranger de l'Ag immunisant. Si cette IL2 est en quantité suffisante, elle peut lever l'état d'anergie des T spécifiques de l'auto-Ag et entraîner leur prolifération. Lorsque le nombre de ces lymphocytes est assez élevé, leur stimulation par une injection de thyroglobuline homologue est suffisante pour surpasser l'effet éventuel de TS (figure 4). L'expérience utilisant le cyt c précise en plus, que les B autoréactifs activés, apparus après immunisation avec du cyt c hétérologue humain se comportent comme des CpAg capables de lever l'état de tolérance des T vis à vis du cyt c homologue.
Dans le second exemple, les faibles doses répétées de thyroglobuline homologue ou l'adjonction de LPS à cette thyroglobuline agissent préférentiellement au niveau des T autoréactifs TH1, leur permettant d'échapper en partie à l'action des TS. De plus, les T contrasuppresseurs sont peut être activés lors de ce type de protocole d'auto-immunisation d'où une inactivation des T suppresseurs par ces cellules (figure 4).
Des T autoréactifs sont aussi en cause dans les auto-immunisations de souris à l'aide de GR syngéniques. Certains des lymphocytes TH2 qui coopèrent pour la synthèse des auto-Ac anti-GR sont strictement spécifiques des GR de souris. D'autres, plus nombreux, reconnaissent des déterminants communs aux GR de souris et de rat. La présence de T autoréactifs anti-GR de souris chez les souris normales est aussi objectivée par la forte prolifération, en réponse primaire, sous l'influence de GR de souris autologues, des T CD4+ d'une suspension de lymphocytes. Dans ce cas, les T qui répondent, sont majoritairement ceux qui reconnaissent des déterminants des GR de souris absents sur les GR de rat. A l'état normal, les T autoréactifs anti-GR de souris sont contrôlés par des T suppresseurs CD8+ et des T inducteurs de suppression CD4+. In vivo, les T strictement spécifiques des GR de souris sont mieux inhibés par les systèmes suppresseurs que les T avec réactivité croisée pour les GR de souris et de rat. En effet, ce sont surtout ces derniers qui sont stimulés par l'immunisation in vivo, alors que c'est le contraire in vitro.
Dans le cas du tranfert des T anti-rénine, c'est la rénine endogène de rat qui stimule, d'une part les T transférés, et d'autre part les B anti-rénine du receveur.
IV-2.1.2.3./ Contrôle des T autoréactifs - vaccinations T - déviation immune
Nous venons de voir que l'auto-immunisation aboutissant à l'expression de T autoréactifs conduit à admettre que ces lymphocytes existent normalement, mais qu'ils sont inhibés, au moins en partie, par des cellules suppressives. Celles-ci, comme nous allons le montrer, peuvent devenir suffisamment nombreuses ou actives pour rendre toute auto-immunisation inefficace. Ainsi des rats guéris d'une EAE sont ensuite résistants à l'induction d'une nouvelle EAE par immunisation avec la protéine basique encéphalitogène ou par transfert avec un clone T anti-protéine basique.
L'injection d'un clone T anti-protéine basique tué (irradiation ou fixation par la glutaraldéhyde) ou vivant (à faible dose dans ce dernir cas), protège contre l'induction d' une EAE.
Lorsque ces "T vaccins" sont introduits, chez le rat, dans une des soles plantaires, des clones T peuvent ensuite être isolés, du ganglion satellite, au 6ème jour après cette vaccination. Certains de ces clones sont CD8+ et inhibent la prolifération du clone vaccinant Z1a anti-protéine basique. D'autres clones CD4+ stimulent modérément la multiplication des Z1a. Donc, des T suppresseurs surtout et des T coopérants spécifiques les uns et les autres des idiotypes du clone Z1a, apparaissent lors de la vaccination. Ce sont les T suppresseurs anti-idiotypes qui protègent les animaux vaccinés contre le développement d'une EAE. Des clones CD8+, capables de lyser spécifiquement un clone S1 anti-protéine basique, ont aussi été obtenus à partir de la rate de rats vaccinés par ce clone S1.
Des résultats voisins ont été signalés pour des clones T isolés chez des rats présentant des polyarthrites succédant à l'immunisation avec du collagène II ou des arthrites à l'adjuvant.
Des maladies auto-immunes expérimentales peuvent être prévenues, en injectant l'auto-Ag dans un site privilégié à partir duquel s'établit une déviation immune. Ainsi, l'introduction d'Ag rétiniens ou de myéline soluble, respectivement en intraoculaire ou dans l'espace sous-arachnoïdien, protège (production de T suppresseurs) contre une immunisation ultérieure avec les mêmes Ag incorporés en adjuvant complet de Freund, dans un site non privilégié qui normalement, déclenche une rétinite ou une EAE.
IV-2.1.3./ Les différentes maladies auto-immunes expérimentales induites par action sur l'Ag ou son mode de présentation : Effecteurs des lésions
Le Tableau XI-III fait état des maladies auto-immunes expérimentales, des Ag utilisés pour les produire et des maladies auto-immunes humaines spontanées correspondantes.
Ces différentes affections peuvent parfois être transférées à des animaux indemnes passivement à l'aide du sérum ou plus souvent adoptivement avec des suspensions de lymphocytes T provenant d'animaux malades. Pour réussir le transfert passif, il faut en général injecter des quantités importantes d'Ac ou prélever le sérum à des périodes favorables. Le succès du transfert adoptif dépend de la présence dans les suspensions transférées de lymphocytes T autoréactifs surtout cytotoxiques ou TH1. Les médiateurs des lésions auto-immunes dans ces modèles sont donc les Ac et les lymphocytes T (CD8 ou TH1). Selon l'affection, les uns ou les autres peuvent prédominer, parfois ils agissent en synergie.
L'encéphalomyélite allergique est transférable chez le rat ou la souris par des clones T CD4+ syngéniques (ces T utilisent les gènes Vß8.2).
Ces maladies auto-immunes expérimentales (MAIE) sont assez voisines des affections spontanées (MAIS), mais s'en différencient cependant par deux caractères :
* Si l'animal n'en meurt pas, les MAIE rétrocèdent habituellement après arrêt de l'immunisation. Au contraire sans traitement, les MAIS évoluent de façon chronique avec des poussées aiguës jusqu'à la mort du malade ou la destruction totale de l'organe cible.
* Les MAIE sont généralement (sauf celles induites par immunisation contre des idiotypes) associées uniquement à des Ac spécifiques des auto-Ag de l'organe cible, alors que l'on trouve dans la plupart des MAIS non seulement des auto-Ac contre l'organe cible, mais aussi des auto-Ac spécifiques d'autres organes ou non spécifiques d'organes.
A la différence de ces MAIE induites par action sur l'Ag, les MAIE induites par action sur le système immunitaire, que nous verrons bientôt, sont très superposables aux MAIS, à condition que les modifications provoquées au niveau du système immunitaire soit durables, ce qui est souvent le cas.
D'autres MAIE font intervenir une immunisation avec l'Auto-Ag et une modification du système immunitaire.
Ainsi l'encéphalomyélite allergique est accentuée si l'animal est soit dépeuplé en cellules NKT à activité suppressive, soit ne peut plus activer le CTLA4 qui transduit des signaux négatifs.

IV-2.2./ Auto-immunisation par action sur le système immunitaire
IV-2.2.1./ Stimulation polyclonale
Le tableau XI-IVa indique les principaux modèles de maladies auto-immunes expérimentales induites par action sur le système immunitaire.
IV-2.2.1.1./ Stimulants polyclonaux tel que le LPS (lipopolysaccharide bactérien)
L'injection in vivo de LPS (ou d'autres stimulants polyclonaux) ou l'adjonction in vitro de ces substances à des cultures de lymphocytes induit l'apparition de différents auto-Ac en général non spécifiques d'organes : FR, Ac antinucléaires divers dont les Ac anti-ADNd...
Ces stimulants entraînent la multiplication et l'activation de nombreux clones de lymphocytes B dont certains sont des clones auto-immuns (figure 5).
IV-2.2.1.2./ Réaction du greffon contre l'hôte (GVHR) (Gleishman)
Une maladie allogénique chronique peut être induite en injectant des lymphocytes T de DBA/2 à des (C57bl/10 x DBA2)F1. Il n'y a pas de GVHR aiguë dans ce cas, car les DBA/2 constitutionnellement développent peu de T cytotoxiques contre les cellules de C57bl/10. La GVHR chronique obtenue est caractérisée par l'apparition d'auto-Ac divers non spécifiques d'organe (tableau XI-IVb) et d'un syndrome voisin du LED. Les Ac produits sont des IgG1 et des IgE qui signent l'intervention de l'IL4 provenant de TH2.
Ces auto-Ac sont produits par les B du receveur avec lesquels les TH2 du donneur vont coopérer. Ces T activés en permanence par les Ag du CMH de classe II du receveur vont synthétiser de l'IL5 et de l'IL4 (mais pas ou peu d'IL2) qui entraîneront la multiplication et la différenciation surtout des clones auto-immuns. En effet, seuls ces clones ont une grande chance de rencontrer l'Ag qui leur correspond et donc d'avoir une plus importante expansion que les clones qui reçoivent seulement le signal de stimulation polyclonale (figure 5). De plus, le défaut transitoire en T suppresseurs qui accompagne la GVHR, facilite l'expansion des clones auto-immuns. On constate aussi un important déficit de l'immunité cellulaire TH1 réprimée par les TH2, avec par conséquent peu de production d'IL2 et d'IFNg.
IV-2.2.1.3./ Réaction de l'hôte contre une greffe de cellules spléniques semi-allogéniques
Une maladie auto-immune peut également résulter d'une réaction de l'hôte contre une greffe de cellules spléniques semi-allogénique. Dans ce modèle, on introduit chez des Balb/c nouveau-nés des cellules spléniques de (C57bl/6 x Balb/c) ou (AJ x Balb/c). Cette manoeuvre conduit à un état de tolérance partielle par délétion des T cytotoxiques et des TH1 anti-allo-Ag du CMH. Cependant, les TH2 persistent et vont aider (grâce notamment à leurs IL4 et IL5) les B du donneur à produire des auto-Ac.
IV-2.2.2 ./ Traitement par des médicaments ou des toxiques
IV-2.2.2.1./ Traitement par la ciclosporine (Glazier)
Des rats irradiés létalement et reconstitués par de la moelle osseuse syngénique ou des rats seulement irradiés sublétalement sont ensuite traités tous les jours pendant 6 semaines par de la ciclosporine. La ciclosporine seule dépeuple en thymocytes, surtout la zone médullaire du thymus. Cet organe contient alors très peu de thymocytes CD4+ ou CD8+ matures. Il y a en outre une augmentation relative, mais une diminution du nombre absolu, de la population des thymocytes double négatifs. Dans les organes lymphoïdes périphériques des souris traitées, le nombre des T CD4+ ou CD8+ est très diminué (figure 6). Lorsque le traitement est interrompu, il s'établit un syndrome rappelant la GVHR avec des lésions du type sclérodermie. Celui-ci est transférable adoptivement à l'aide des T de l'animal malade. Pendant le traitement par la ciclosporine, il y a blocage de la maturation des T, notamment des TS, et accumulation de T autoréactifs CD4-CD8-. L'auto-agressivité des T ne se manifeste qu'après arrêt du traitement, car la ciclosporine, quand elle était présente, gênait leur fonctionnement. La reconstitution des TS est trop longue pour que ces cellules s'opposent efficacement au développement des T autoréactifs qui auront le temps de produire une auto-GVH. L'administration répétée de ciclosporine à des souris nouveau-nées, mais non à des souris adultes, entraîne en plus des lésions auto-immunes de l'estomac et des glandes sexuelles. Dans ce cas, les TS n'arrivent pas, même avec le temps, à contrôler les T autoréactifs (figures 6 et 7).
IV-2.2.2.2./ Traitement par le HgCl2, les sels d'or ou la D-pénicillamine
Certaines souches de rats (BN, Wistar...) ou de souris (Balb/c, B10S...) développent, après traitements répétés par HgCl2, une glomérulonéphrite avec auto-Ac (anti-MB glomérulaire de type anti-lamine, antinucléaires, FR).
La maladie ne prend pas naissance chez des sujets sans lymphocytes T, et la glomérulonéphrite est transférable adoptivement par les TH2 des animaux malades à des animaux syngéniques dépourvus de T ou traités par des Ac monoclonaux anti-CD8. L'absence de TS chez les receveurs explique l'expansion des T autoréactifs transférés dans l'organisme de ces sujets. Des résultats analogues ont été rapportés chez les rats ou les souris recevant des sels d'or ou de la D-pénicillamine.
Les mécanismes en cause dans ces auto-immunisations iatrogènes sont proches de ceux qui interviennent dans les maladies par stimulation allogénique que nous venons de voir. Les médicaments auto-immunogènes agissent en modifiant les Ag du CMH de classe II du sujet. Ceux-ci sont alors anormalement reconnus par certains clones TH2 CD4+ qui vont se multiplier et stimuler par l'intermédiaire de leurs IL4 et IL5, les cellules B voisines. Certains de ces lymphocytes B sont autoréactifs. On peut alors observer une prolifération des T CD4+ et des B, et la synthèse d'auto-Ac divers. De plus, ces animaux produisent peu d'IL2, car l'expansion des T s'est faite seulement en faveur des TH2 qui ne synthétisent pas ou peu d'IL2.
Comme nous l'avons vu, cette auto-immunisation peut être transférée adoptivement par les TH2 des animaux malades à des animaux syngéniques appauvris en T suppresseurs, car des TH2 peuvent aussi réagir avec les Ag du CMH de classe II syngéniques du receveur non modifiés par le médicament.
IV-2.2.2.3./ Injection unique intrapéritonéale de pristane aux souris Balb/c
Elle induit l'apparition d'Ac antinucléaires (anti-Su, anti-Sm/RNP, anti-ADNss et ds, antichromatine) du type de ceux rencontrés dans le LED, sans doute par action directe sur les B autoréactifs. Les souris knock out pour l'IL6 n'ont que les anti-Su et anti-Sm/RNP. C'est l'inverse pour les nude Balb/c. Donc ces différents auto-Ac ne répondent pas au même contrôle.
IV-2.2.2.4./ Action d'un inhibiteur de la DNA méthyltransférase sur les T
Des T activés de souris normales, traités in vitro par un inhibiteur de la DNA méthyltransférase (5-azacytidine ou procainamide), puis injectés à des souris syngéniques provoquent l'apparition d'auto-immunisations de type lupique. Ces molécules agissent sans doute en levant l'anergie ou en inhibant les T suppresseurs.
IV-2.2.2.5./ Traitement par le methylcholanthrène de rat BUF
Ce cancérigène augmente la fréquence des thyroïdites auto-immune chez les rats BUF en agissant sans doute au niveau du thymus.
IV-2.2.3./ Thymectomies et souris Nude
IV-2.2.3.1./ Les faits
-a- Thymectomie néonatale de la souris et souris Nude (figure 8)
L'ablation du thymus à la naissance chez certaines souches de souris normales provoque, d'une part l'apparition d'Ac antinucléaires parmi lesquels des Ac anti-ADN, et d'autre part une glomérulonéphrite par complexes immuns.
Certaines souches de souris Nude congénitalement dépourvues de thymus ont les mêmes manifestations d'auto-immunisation humorale contre des auto-Ag sans spécificité d'organe que les souris thymectomisées à la naissance.
Chez les souris Nude et les souris thymectomisées à la naissance, apparaissent aussi des T capables de reconnaïtre des auto-Ag. Ainsi, ces animaux différencient, avec l'âge, des T CD3+ (surtout CD3+CD4-CD8-) dont le répertoire est plus restreint que normalement, mais en partie spécifique d'auto Ag. Ainsi, les Balb/c Nude ont des T avec Vb11 comme partie V de la chaîne b de leur TcR. Normalement, les TVb11 subissent une délétion chez les Balb/c avec thymus, car cette souche de souris est IE+ et que les TVb11 reconnaissent cet Ag de classe II. Cependant, les TVb11 des Nude sont incapables dans les conditions habituelles de produire de l'IL2 et de proliférer en présence d'Ac monoclonaux anti-Vb11.
-b- Souris thymiprives inoculées avec de la vaccine ayant intégré le gène de l'IL2 humain
Auto-Ac anti-ADNd, FR et lésions rénales sont plus fréquents et plus nettement exprimés chez ces souris que chez les contrôles.
-c- Thymectomie périnatale de souris âgées de 2 à 4 jours, ou thymectomie de souris ou de rats adultes associée à des irradiations sublétales, ou thymectomie de souris adultes suivie d'une irradiation létale puis de l'injection IV d'une suspension de cellules de moelle osseuse et de ganglions syngéniques traités par des Ac anti-Lyt1 et du C
Ces interventions induisent des thyroïdites, gastrites, oophorites et orchites auto-immunes (figure 9) (avec une fréquence de l'atteinte de chaque organe variable selon la souche), accompagnées des auto-Ac spécifiques de ces organes. Ainsi les gastrites sont associées à des Ac antichaînes a et b de la pompe à protons (H+K+ ATPase) des cellules pariétales gastriques.
Des souris Balb/c transgéniques pour la chaîne b de la pompe à protons, expriment l'Ag dans tous les tissus (utilisation du promoteur de l'Ag de classe II IE), notamment le thymus. Chez ces souris, la thymectomie à 2 à 4 jours n'est plus suivie de gastrite, mais en revanche les animaux continuent à développer une oophorite. Les thymocytes de ces souris, contrairement à ceux des souris normales, ne sont plus capables d'induire une gastrite chez des receveurs Nude syngéniques.
La gastrite, mais non l'oophorite, peut également être prévenue, par une injection intrathymique à la naissance des auto-Ag gastriques. La thymectomie est ensuite pratiquée, comme dans le modéle initial, 3 jours après la naissance.
Un modèle lésionnel de cirrhose biliaire, avec parfois Ac antimitochondrie (anti-PDH), est produit en associant à la thymectomie périnatale de souris A/J (souris de 3 jours) une immunisation avec des cellules épithéliales de canaux intrahépatiques de porcs.
-d- Souris Nude soit greffées avec un thymus foetal de rat ou un thymus syngénique provenant d'une souris traitée par la ciclosporine, soit recevant une suspension de cellules spléniques syngéniques traitées in vitro par des Ac anti-Lyt 1 et du C, ou même des thymocytes syngéniques de souris normales
On observe chez ces souris Nude une atteinte des mêmes organes et l'apparition des mêmes auto-Ac que ci-dessus (figure 9).
-e- Rats athymiques recevant des T CD4+ CD45RBhigh
Des rats athymiques recevant des T CD4+ CD45RBhigh développent des lésions auto-immunes du foie, des poumons, de l'estomac, de la thyroïde et du pancréas. Les T CD4+ CD45RBlow n'ont pas cette capacité pathogène. Ces derniers protègent même contre l'auto-agressivité des T CD4+CD45RBhigh.
-f- Thymectomie précoce (souris âgées de 6 jours) de souris traitées depuis la naissance par de la ciclosporine
Les signes d'auto-immunisations sont plus précoces, plus accentués et atteignent plus d'organes (estomac, glandes sexuelles, thyroïde, glandes salivaires, îlots de Langerhans, surrénales) que lorsque les souris (Balb/c) ne reçoivent que la ciclosporine (figure 9).
IV-2.2.3.2./ Les explications
Les auto-immunisations précédentes, survenant chez des animaux sans thymus dès la naissance, dont l'ensemble des sous-populations T sont déficitaires, paraissent en relation, au moins partiellement, avec un déficit relatif en TS.
Lorsque ces souris sont conservées en conditions "pathogen free", les auto-Ac sont plus rares que dans des conditions normales où des Ag d'agents infectieux (notamment des superAg) doivent activer non spécifiquement les clones auto-immuns B et/ou T anergiques ou non. En effet, les souris Nude ou thymectomisées à la naissance ont tardivement des lymphocytes T qui se sont très lentement différenciés chez elles. Beaucoup de ces T portent des TcR spécifiques d'auto-Ag. Chez la souris normale, ces T autoréactifs ont été éliminés dans le thymus par délétion clonale des thymocytes correspondants. Chez les souris thymiprives ces T sont présents, mais au moins en partie anergiques. D'ailleurs, l'infection de souris thymiprives par des virus de la vaccine portant le gène de l'IL2, grâce à cette cytokine synthétisée abondamment, lève (d'une façon voisine de l'action des Ag bactériens ou viraux) l'état d'anergie des T autoréactifs de ces souris qui peuvent alors exprimer leurs fonctions.
Chez les animaux thymectomisés à l'âge adulte recevant une irradiation sublétale, l'irradiation détruit sélectivement les TS.
Dans le cas des souris thymectomisées entre 2 et 8 jours après la naissance, pour certains il manquerait une sous-population particulière de TS active sur les T contrasuppresseurs. Donc ces T contrassuppresseurs inhiberont sans limitation tous les TS restants chez ces souris (Gershon et coll.). Si l'un des auto-Ag (Ag gastrique par exemple) cibles de l'auto-immunisation dans ce type d'expériences, est précocement présent dans le thymus (injection intrathymique ou souris transgéniques), il y induit une délétion clonale des thymocytes reconnaissant l'Ag, ce qui prévient l'auto-agressivité contre l'organe qui naturellement produit l'auto-Ag : l'estomac dans l'exemple proposé.
Les souris Nude (ou les souris thymectomisées à l'âge adulte et irradiées reconstituées par de la moelle osseuse) qui reçoivent des cellules spléniques traitées par des Ac anti-Lyt1 + C, développent des lésions de différents organes avec infiltrations lymphocytaires, car dans cette suspension cellulaire manquent des cellules suppressives (ou inductrices de suppression), mais persistent des T Thy1+ effecteurs Lyt1+ faibles, résistants aux Ac anti-Lyt1, en majoritéCD4-CD8-. Les cellules suppressives sont donc Lyt1+ fort.
Pour les rats athymiques reconstitués avec des T CD4+CD45RBhigh, ces dernières cellules produisent les lésions auto-immunes, car elles comportent des T autoréactifs qui ne sont pas inhibés par des T suppresseurs présents parmi les T CD4+CD45RBlow.
Dans les thymectomies précoces de souris traitées par la ciclosporine, il faut que le thymus soit présent pendant les injections de ciclosporine pour avoir une auto-immunisation. Les T autoréactifs sont comme précédemment Thy1+CD4-CD8-, donc ces T sont issus du thymus. Dans ce modèle, la ciclosporine, en empêchant la maturation des thymocytes, s'oppose également à la délétion intrathymique de ces cellules autoréactives qui peuvent malgré cela gagner la périphérie où elles vont se développer sans frein, si les souris manquent de T suppresseurs CD8+ (souris traitées par la ciclosporine dès la naissance, souris Nude greffées avec un thymus de souris traitées par la ciclosporine, souris thymectomisées après les injections de ciclosporine). Si la ciclosporine est administrée chez les adultes, les T autoréactifs n'auront pas le temps de se développer suffisamment après l'arrêt du médicament, car les T suppresseurs matures toujours présents à la périphérie, recommenceront rapidement à fonctionner (figures 6 et 7).
Un thymus syngénique de souris recevant de la ciclosporine contient des cellules T qui, injectées aux souris Nude, ont le même effet que les cellules spléniques incubées avec des Ac anti-Lyt1+C. En fait, des thymocytes de souris non traitées ont aussi, mais à un moindre degré cette faculté. Dans ces cas, les effecteurs sont les T auto-réactifs qui ont échappé à la délétion clonale et ne sont pas controlés par des TS.
Les lésions de CBP chez les souris A/J thymectomisées recevant des cellules épithéliales des canaux biliaires s'expliquent car ces animaux sont déficitaires en TS, ce qui permet aux T autoréactifs spécifiques des cellules épithéliales des canaux biliaires et rencontrant leurs auto-Ag, de se développer sans frein.
IV-2.2.4./ Traitement à l'aide d'Ac anti-IJ
Des Ac anti-IJ (IJ est un Ag de membrane exprimé par les T suppresseurs) administrés passivement à des souris gestantes, entraînent la disparition des TS IJ+, puis l'apparition d'auto-Ac divers chez les souris issues de ces femelles.
IV-2.2.5./ Déficit génétique en C5 et auto-Ac anti-C5
Si l'on injecte des lymphocytes T de souris B1O mutantes congénitalement déficientes en C5 à des souris B10 normales sans déficit en C5, ces dernières vont élaborer des auto-Ac anti-C5.
Les souris B10 normales ont des B anti-C5 et des T tolérants vis-à-vis de C5. Les souris B10 mutantes ne sont pas tolérantes à C5. Des T non tolérants des B10 mutantes, introduits chez des B10 normales qui ont du C5 et des B autoréactifs, vont coopérer avec les B autoréactifs pour la synthèse des auto-Ac anti-C5.
IV-2.2.6./ Auto-immunisation in vitro
La culture de suspensions lymphocytaires en présence d'auto-Ag du cerveau, du testicule, de la thyroïde... (notamment de cellules provenant de ces organes) aboutit à l'apparition in vitro de cellules T autoréactives. Le transfert de ces lymphocytes à des receveurs syngéniques, induit parfois chez eux des lésions du même organe que celui ayant servi à l'immunisation in vitro. Ces auto-immunisations s'expliquent par les altérations de la régulation de la réponse immune in vitro. De plus les Ag de classe II peuvent s'exprimer anormalement à la surface des cellules en culture. Cependant, les cellules en culture exprimant ces Ag n'ont pas ou peu de fonction de CpAg (production de cytokines, expression de costimulants de membrane) et ne paraissent pas favoriser, comme cela a été proposé, la présentation des auto-Ag aux lymphocytes T co-cultivés.

IV-2.3./ Utilisation soit de transgènes (souris transgéniques pour agir sur le système immunitaire et/ou l'Ag), soit de souris knock out, afin d'obtenir des stigmates d'auto-immunisation ou une maladie auto-immune
Le tableau XI-IVc rapporte les principaux modèles de maladies auto-immunes chez des animaux transgéniques. Il faut interpréter avec prudence les constatations faites avec ces modèles car notamment le site d'insertion du gène peut être à lui seul responsable des effets observés et surtout, comme nous le verrons, les maladies auto-immunes sont polygéniques et ne sont pas en rapport seulement avec l'hyperexpression massive ou l'absence totale d'un gène.
IV-2.3.1./ Syndrome lupique et autres connectivites
IV-2.3.1.1/ Souris transgéniques
-a- pour le proto-oncogène Bcl 2
Le proto-oncogène Bcl 2 (B cell leukemia lymphoma 2) situé sur le chromosome 18 en q21 a pour produit deux protéines : p26Bcl 2a (239 AA) et p22Bcl 2 ß (205 AA) situées dans la membrane interne des mitochondries. Ces molécules inhibent l'apoptose notamment des B et des thymocytes. Ainsi, les Ac anti-CD40 empêchent l'apoptose des B dans les follicules lymphoïdes en produisant une hyperexpression de Bcl 2 dans ces cellules. Des souris transgéniques pour Bcl 2 ont un excès de B et de plasmocytes et une hyper-g-globulinémie accompagnée (s'il existe un terrain génétique favorable) de la production d'Ac antinucléaires (anti-ADN et anti-Sm) et dans 60% des cas d'une glomérulonéphrite de type lupique. Ces constatations seraient le résultat d'un défaut de sélection clonale négative au niveau du thymus (T autoréactifs) et des follicules lymphoïdes (B autoréactifs).
-b- pour le proto-oncogène Fli 1
Fli 1 est un membre des gènes codant pour les facteurs de transcription. Son hyperexpression au niveau des tissus lymphatiques a pour conséquence l'apparition d'un syndrome lupique grave (glomérulonéphrite et AcAN) avec hyperplasie B et accumulation de B CD5+ et de T CD3+, B22O+ comme pour les souris lpr ou gld. Fli 1 paraît intervenir en contrôlant l'apoptose.
-c- pour le gène de l'IL5
Les souris développent une hypergammaglobulinémie, une éosinophilie et des Ac antinucléaires (anti-ADN et antihistones).
-d- pour le gène VH3H9 des MRL/l et d'autres gènes codant pour les anti-ADN
Des souris Balb/c transgéniques pour le gène VH3H9 des MRL/l codant pour la chaîne H des Ac anti-ADN ont plus de la moitié de leurs lymphocytes B avec des TcR capables de lier l'ADN monocaténaire, mais ne produisent pas d'Ac anti-ADN bi ou monocaténaire. Un syndrome lupique ne peut apparaître, d'une part car les B anti-ADN monocaténaire sont anergiques et d'autre part parce qu'il y a eu délétion des B anti-ADN bicaténaire. D'autres souris transgéniques pour des gènes codant pour des IgM ou des IgG anti-ADN natif ou dénaturé soit présentent des B anti-ADN anergiques, soit des B dont les BcR acquièrent une faible affinité pour l'ADN (receptor editing), soit des B produisant des Ac anti-ADN. Dans ce dernier cas, selon le background génétique une granulonéphrite peut s'installer. Donc, l'auto-immunisation ne peut apparaître qu'en présence d' un système immunitaire anormal et dans un environnement génétique particulier.
-e- pour le gène de TALL1 de la famille du TNF
Des souris transgéniques pour TALL1 vont présenter une hyperplasie B et développer une affection voisine du LED.
IV-2.3.1.2/ Souris knock out
-a- pour le gène du TGFb1
Des souris déficientes en TGFb1 (souris knockout pour le gène du TGFb1) développent une affection cliniquement et histologiquement voisine du pseudolymphome du syndrome de Sjögren et sérologiquement évocatrice du LED (AcAN, anti-ADNn, anti-ADNd et anti-Sm, dépôts d'IgG dans les glomérules. Le TGFb1 apparaît donc, comme une cytokine suppressive essentielle. Il est produit par les TH3. Des souris déficitaires à la fois en TGFb1 et en classe II ne présentent plus d'auto-immunité. D'où l'importance des TCD4+ dans celle-ci, ce que confirme l'effet bénéfique sur l'auto-immunité de l'injection d'Ac anti-CD4 chez les souris seulement TGFb1(-).
-b- pour le gène de la tyrosine-kinase lyn
Cette enzyme de la famille src est physiquement associée au BcR. Les souris déficientes en lyn développent un syndrome auto-immun avec auto-Ac et glomérulonéphrite par complexes immuns, associé à une diminution du nombre des B.
-c- pour le gène de l'IL2 ou de la chaîne b de IL2R
Les souris avec l'un de ces déficits présentent des lymphoproliférations, des lésions chroniques de l'intestin, une hyper-g-globulinémie, des AcAN et anti-GR avec anémie hémolytique sévère. Les souris knock out pour l'IL2 (ou des souris recevant des Ac anti-IL2 ou anti-IL2R) ont un taux normal de fas mais sont résistantes à l'apoptose induite par un signal provenant du fas, car l'IL2 régule à la baisse le FLIP qui est une protéine inhibant l'apoptose. Ce défaut d'apoptose participe sans doute à l'apparition des phénomènes d'auto-immunisation, ainsi que dans le cas des souris traitées par les Ac anti-IL2R, l'absence de CD4+CD25+.
-d- pour le gène de CTLA4
Les souris sans ce gène ont des lésions de plusieurs organes médiés par des T autoréactifs.
-e- pour le gène de l'IFNgR
Les souris knock out pour le gène l'IFNgR ont une survie prolongée, peu d'atteintes par CI des reins, mais développent des lésions de sclérodermie diffuses.
-f- pour le gène de CD22
Ces souris ont un syndrome auto-immun qui a des analogies avec celui des souris Motheaten qui présentent un déficit spontané en SHP-1. Les souris CD22-/- ont une hyper-réponse après stimulation transmise par le BcR, des auto-Ac (entre autres des Ac anti-ADNn) et une augmention du nombre des B1.
IV-2.3.2./ Diabète insulinodépendant expérimental
Les souris transgéniques pour la protéine virale SV40, dont la transcription est sous le contrôle du gène de l'insuline, ont 5 jours après la naissance l'Ag SV40 sur les cellules b des îlots. Un diabète s'installe par agressivité des T anti-SV40 contre les seules cellules portant l'Ag SV40 : les cellules b. Cet Ag n'a pas pu induire de délétion ou d'anergie clonale intrathymique.
En revanche, des souris avec transgène sous le contrôle du promoteur du gène de l'insuline et codant pour une protéine du virus de la chorio-méningite lymphocytaire (VCML), expriment l'Ag sur les cellules b des îlots mais ne font pas de diabète. Cependant une infection immunisante avec le VCML déclenche le diabète avec production de T CD8+ cytotoxiques spécifiques de cet Ag. Donc, dans ce cas, l'Ag est ignoré comme immunogène s'il est sur les cellules b, mais est immunogène lorsqu'il est porté par le virus. L'Ag in situ se trouve dans une situation qui le rend inapt à être présenté au système immunitaire. Des résultats voisins sont obtenus avec l'hémaglutinine du virus de la grippe. Cette ignorance est peut-être due au fait que les T naifs (dans ce cas anti-VCML) ne pénètrent pratiquement pas dans un tissu non-lymphoïde et non-enflammé. Après immunisation, les T anti-VCML ne sont plus naïfs.
De plus avec cet Ag viral, les constatations suivantes ont pu être faites : des souris à la fois transgéniques pour l'hémaglutinine virale et les TcR antihémaglutinine développent un diabète si le substratum génétique est celui des B10D2, mais non celui des Balb/c. En effet ces dernières ont une prédisposition génétique à différencier leurs CD4+ en TH2 qui inhibent les TH1 à l'origine du diabète.
Dans une autre expérience, les souris transgéniques (souris 1) pour l'allo-Ag Kb exprimé sur les cellules b des îlots, ne font pas de diabète, car les cellules T spécifiques de l'Ag sont anergiques.
Les souris transgéniques (souris 2) pour l'IL2 ont des cellules des îlots qui synthétisent l'IL2. Ces souris font une insulite sans diabète.
Les hybrides des souris 1 et 2 font une insulite et développent un diabète tardif. Dans ce cas, l'IL2 a dû partiellement lever l'état d'anergie des T.
Les souris transgéniques (souris 3) pour les TcR anti Kb ne font pas de diabète. Ces T sont anergiques.
Les souris hybrides (1 x 2) x 3 développent un diabète auto-immun immédiat, car l'abondance d'IL2 fait disparaître l'anergie des très nombreux T à TcR anti-AgKb présents chez ces souris.
Dans ces expériences avec des souris trangéniques, un Ag étranger codé par le transgène, devient l'auto-Ag contre lequel on étudie l'apparition d'une éventuelle immunisation.
Des souris trangéniques, dont le transgène contrôle un TcR provenant d'un clone CD4+ (diabétogène) de souris NOD spontanément diabétiques, font lentement des lésions auto-immunes des îlots de Langerhans. Dans ces conditions, il ne s'est pas établi de tolérance contre l'auto-Ag des îlots.
Des souris dont les îlots b expriment, du fait de transgènes, l'Ag de classe II E ou l'Ag B7 (CD80), ne font pas de diabète insulinodépendant. En revanche, si les 2 Ag sont portés simultanément par les cellules b, le diabète s'installe. Dans ce cas les cellules b se comportent comme des CpAg, car leurs Ag de classe II peuvent présenter l'Ag et leurs B7 agir comme costimulant.
Des souris développent un diabète insulinodépendant seulement si elles sont doublement transgéniques pour B7-1 et TNFa au niveau des cellules b.
IV-2.3.3./ Encéphalomyélite allergique
Des souris, transgéniques pour le TcR antiprotéine basique de la myéline, développent tardivement une encéphalomyélite auto-immune, sauf si elles sont conservées dans des conditions "pathogen free". Donc l'environnement infectieux intervient dans l'induction de la maladie auto-immune. Si ces souris transgéniques TcR anti-MBP sont croisées avec des souris déficientes en RAG-1, qui pour cette raison ne réarrangent plus leurs TcR, les produits de ces croisements souris TcR anti-MBP/RAG-1(-) développent plus sûrement un diabète que leurs parents transgéniques anti-MBP, sans doute parce que manquent, chez eux, des T régulateurs.
IV-2.3.4./ Maladie lymphoproliférative avec destructions multiorganes T dépendantes
Les souris knock out pour le gène de CTLA4 font une maladie lymphoproliférative avec notamment myocardite et pancréatite. Les T circulants de ces souris sont activés, prolifèrent spontanément in vitro et produisent abondamment des cytokines. Le thymus contient un pourcentage faible de thymocytes doubles positifs et élevé de simples positifs et de doubles négatifs. Ces souris ont sans doute un défaut d'élimination des T autoréactifs dans le thymus et une absence de contrôle des T activés à la périphérie. Les signaux passant par CTLA4, sont transduits comme des signaux inhibiteurs, alors que ceux qui passent par CD28 sont activateurs, si les premiers signaux sont absents, les seconds conduiront à une hyperstimulation des TH2. La mise en oeuvre de CTLA4 par liaison avec B7.1 ou B7.2 provoque la production par les TCD4+ de TGFb à fonctions suppressives.
Certains des précédents modèles attirent l'attention sur l'intervention éventuelle dans l'auto-immunisation de proto-oncogènes (Bcl2, Fli 1...), de l'IL2 et de son récepteur, du TGFb1, du CTLA4...
IV-2.3.5./ Myasthénie grave
Des souris transgéniques pour le gène de l'IFNg dont le promoteur est le gène e de l'AchR expriment l'IFNg à la jonction neuromusculaire et développent lentement un syndrome myasthénique avec des Ac anti-AchR.
IV-2.3.6./ Anémie auto-immune
Des souris transgéniques pour les gènes codant pour les Ac anti-GR de souris n'ont pratiquement que des B avec BcR anti-GR de souris. Cependant, le nombre des B dans la moelle et le sang est bas alors que celui des B est normal dans la cavité péritonéale et la lamina propria du tube digestif, car au niveau de la moelle et du sang les B anti-GR sont éliminés par apoptose. La moitié de ces souris seulement présente une anémie hémolytique. Si les souris transgéniques recoivent en intrapéritonéale plusieurs injections de GR de souris, les B1 sont éliminés par apoptose et l'anémie disparaît. Si les souris transgéniques portent aussi la mutation xid que suppriment les B1, aucun de ces animaux ne développe d'anémie. L'anémie de ces souris dépend donc de la production des auto-Ac par les B1. Conservées en conditions pathogen-free, les souris transgéniques ne font pas d'anémie, en revanche les souris transgéniques sans anémie, en développent une, si elles recoivent du LPS de bactéries gram(-) en intrapéritonéale. Donc, pour que l'anémie apparaisse il faut des B1 anti-GR et en plus une stimulation par des molécules d'origine bactérienne. Un défaut des T (sans doute TH2) chez des souris transgéniques et en plus knock out pour le RAG2, elles n'ont presque plus de B1 et pas d'anémie.

IV-2.4/ Spécificités des lymphocytes T autoréactifs pouvant coopérer avec les B autoréactifs pour la production des Auto-Ac dans les auto-immunisations expérimentales
Théoriquement, les T coopérants qui peuvent conduire à la synthèse d'auto-Ac, sont spécifiques d'Ag de classe II autologue, d'Ag de classe II autologue abritant des peptides d'auto-Ag, des peptides d'idiotopes d'auto-Ac ou d'anti-idiotypes des auto-Ac (figure 10).
IV-2.4.1./ Auto-Ag de classe II
Des T autoréactifs vis-à-vis des auto-Ag de classe II au sillon vide ou occupé par des peptides autologues (ces derniers peuvent se comporter comme des Ag mineurs d'histocompatibilité spécifiques d'organe), sont présents dans les maladies auto-immunes expérimentales spécifiques d'organes induites après traitement par la ciclosporine ou l'HgCl2.
IV-2.4.2./ Idiotopes "image interne" de l'auto-Ag
Nous avons vu que les idiotopes des Ac anti-auto-Ac peuvent se comporter comme les images internes des auto-Ag. Pour expliquer la production de ces auto-Ac, quand les anti-auto-Ac utilisés dans les auto-immunisations expérimentales, sont des Ig syngéniques ou autologues, on peut penser que des peptides de ces idiotopes sont aussi reconnus par des T coopérants autoréactifs.
Dans les différents modèles d'auto-immunisation par modification du système immunitaire, quand l'auto-immunisation conduit à une maladie auto-immune, celle-ci en général se prolonge si l'altération du système immunitaire est durable. Elles se rapprochent donc des MAIS, d'autant que dans ces MAIE on rencontre souvent simultanément des auto-Ac de spécificités variées.

V-AUTO-IMMUNISATIONS ACCIDENTELLES APRES SOIT CONSOMMATION DE MEDICAMENTS OU DE DROGUES, SOIT EXPOSITION A DES SUBSTANCES TOXIQUES

Des stigmates d'auto-immunisation humorale ou cellulaire associés ou non à une pathologie auto-immune peuvent apparaître après soit consommation volontaire de médicaments ou de drogues, soit exposition à des substances toxiques.
Nous envisagerons successivement les médicaments auto-immunogènes, puis les auto-immunisations chez les sujets soumis à différentes drogues ou exposés à des substances toxiques diverses.

V-1. Substances induisant des auto-immunisations

V-1.1./ Auto-immunisation après prise de médicaments
Différentes auto-immunisations iatrogènes ont été décrites dont une liste non exhaustive se trouve dans le Tableau XI-IVd. Ces auto-immunisations surviennent le plus souvent après prise prolongée de doses élevées du médicament et rétrocèdent en général après arrêt du traitement.

V-1.2./ Auto-immunisation chez les consommateurs de drogues
V-1.2.1./ Drogues proprement dites
La prévalence des Ac anti-cardiolipide et anti-muscle lisse est plus élevée que normalement chez les drogués, surtout chez ceux qui utilisent l'héroine.
V-1.2.2./ Tabac
Des auto-Ac divers (FR, Ac anti-muscle lisse, anti-thyroïde...) sont retrouvés plus souvent chez les fumeurs que les non fumeurs. Des hydrazines et des amines aromatiques seraient les substances responsables de l'auto-immunisation des fumeurs.
V-1.2.3./ Alcool
Ac antimuscle lisse, Ac antinucléaires et antitesticule seraient fréquents chez l'alcoolique, parfois associés à une immunité cellulaire antihépatocytes.

V-1.3./ Auto-immunisation après contact avec des substances toxiques ou non
Le tétrachlorure de carbone, le benzène et ses dérivés peuvent induire l'apparition d'Ac anti-hépatocytes et anti-leucocytes.
Dans les pneumoconioses résultant de l'inhalation répétée de poussières (silice, beryllium...), les auto-Ac suivants ont été détectés : FR, immunoconglutinines, Ac anti-acides nucléiques, ainsi qu'une auto-immunité cellulaire contre différents tissus.
Les dérivés mercuriels peuvent être à l'origine de glomérulonéphrites associées à des Ac antilame basale (anti-MB) glomérulaire. Ces dérivés, comme nous l'avons vu précédemment, sont utilisés pour l'induction d'auto-immunisations expérimentales.
Des LED, sclérodermies et PR sont parfois retrouvés chez des sujets qui ont été au contact de chlorure de vinyle.
La consommation d'éléments riches en hydrazines (naturellement : champignons ou après adjonction : colorants alimentaires), amines aromatiques, psoralènes (légumes variés : céleri; herbes aromatiques : persil; fruits : figues) ou L-canavanines (légumes : choux de Bruxelles...) peuvent favoriser l'apparition d'un LED.
Les risques de LED augmentent chez les sujets exposés à des teintures capillaires contenant des amines aromatiques.
Des LED ont été signalés après injections ou implants de polymères de silicone, mais des résultats contradictoires ont été rapportés.


V-2. Mécanismes conduisant à ces auto-immunisations

Les différentes substances auto-immunogènes peuvent agir à 3 niveaux : l'auto-Ag ou les Ag de classe II syngéniques dont elles modifient la conformation, et le système immunitaire dont elles perturbent la régulation.

V-2.1./ Action sur l'auto-Ag
Méthicilline, pyrazolone, procaïnamide, D-penicillamine, INH, hydralazine, amines aromatiques, halothane, chlorpromazine et autres anti-convulsivants, se fixeraient sur l'auto-Ag et altèreraient sa conformation native.

V-2.2./ Action sur les Ag de classe II
Plusieurs médicaments, comme les sels d'or et de mercure et la pénicillamine, se localisent sur les Ag de classe II qu'ils modifient de telle façon que le TcR de nombreux lymphocytes T les confondent avec des Ag de classe II allogéniques. Ces T prolifèrent comme pour une réaction de GVH et déclenchent des auto-immunisations par des mécanismes analogues à ceux proposés dans la GVHR.

V-2.3./ Action sur le système immunitaire
Practolol, anti-convulsivants, pénicillamine, chlorpromazine, a-méthyl dopa, procaïnamide et chlorure de lithium entraînent des dysfonctions du système immunitaire.
Certaines substances agissent en augmentant l'activité des T synthétisants de l'IL2 (phényl-hydantoïne, pénicillamine, procaïnamide) qui lève l'état d'anergie des T autoréactifs. D'autres molécules diminuent l'activité des T suppresseurs (méthyldopa, pénicillamine, procaïnamide). Pénicillamine et captopril interviendraient également sur les macrophages.

VI-AUTO-IMMUNISATION SPONTANEE DANS LES MALADIES AUTO-IMMUNES

Nous avons vu qu'avec des techniques sensibles, on peut détecter chez le sujet normal des taux faibles d'auto-Ac vis-à-vis de nombreux auto-Ag tels que auto-Ag du noyau, des mitochondries, du cytosquelette, thyroglobuline... Des T auto-réactifs et/ou auto-agressifs sont aussi détectables chez ces sujets. En revanche, au cours des maladies auto-immunes spontanées (MAIS), certains de ces auto-Ac ont des titres très élevés avec des valeurs qui suivent souvent l'évolution de la maladie, surtout s'ils sont les médiateurs des lésions. Dans ces affections, les auto-Ac peuvent être spécifiques d'auto-Ag extracellulaires, intracytoplasmiques ou de membrane de différents types cellulaires. Enfin, des T auto-réactifs et/ou auto-agressifs accompagnent habituellement les auto-Ac et parfois représentent les effecteurs principaux des lésions. Nous envisagerons d'abord les MAIS animales, puis les humaines.

VI-1. Maladies auto-immunes animales

Ces maladies sont énumérées dans les tableaux XI-II A et XI-II B. Comme le LED est la plus étudiée des maladies auto-immunes majeures, nous l'envisagerons, de façon détaillée comme exemple de maladie auto-immune sans spécificité d'organe. Nous présenterons également le diabète insulinodépendant de la souris NOD comme modèle de maladie auto-immune spécifique d'organe.

VI-1.1./ Lupus érythémateux murins
Avant d'envisager les LED murins, nous verrons brièvement les caractéristiques principales du LED humain. C'est une maladie auto-immune où tous les organes (mais avec des fréquences variables) peuvent être atteints par le processus pathologique. Les organes les plus souvent touchés sont le rein, la peau et les articulations. La plupart des lésions résultent du dépôt de complexes immuns dans les tissus. De nombreux auto-Ac sont présents dans cette affection notamment des Ac antinucléaires (anti-ADN natif et anti-Ag soluble du noyau du type Sm : ces deux catégories d'AcAN sont presque spécifiques du LED humain), antiribosomes, antifacteurs de la coagulation, anticellules sanguines...
Les LED murins se distinguent des LED humains par la rareté des lésions cutanées, le caractère exceptionnel des atteintes articulaires et la présence d'Ac anti-Sm surtout chez les MRL. Les signes cliniques et biologiques de LED varient d'une souche auto-immune à l'autre par leur intensité et leur délai d'apparition. Nous verrons également que les anomalies du système immunitaire ne sont pas obligatoirement identiques dans toutes les souches, bien qu'une maladie lupique voisine se développe chez tous ces animaux.
VI-1-1.1./ Signes cliniques et biologiques de lupus chez les souches auto-immunes
Ils sont résumés dans le Tableau XI-V.
VI-1.1.2./ Dysfonctionnement du système immunitaire pouvant expliquer l'auto-immunisation
Plusieurs anomalies du système immunitaire peuvent être mises en évidence dans ces modèles spontanés. Certaines peuvent expliquer l'auto-immunisation, mais pour d'autres les relations avec cette dernière ne sont pas évidentes. Parfois ces anomalies sont plutôt la conséquence que la cause de l'auto-immunisation.
Nous envisagerons d'abord les systèmes de régulation dont les dysfonctionnements peuvent théoriquement favoriser l'auto-immunisation et ensuite les dysfonctions de ces systèmes dans les souches auto-immunes.
VI-1.1.2.1./ Défaillances ou anomalies du système immunitaire pouvant théoriquement conduire à une auto-immunisation
La figure 11 montre les différents systèmes qui peuvent agir sur l'expression de la réponse auto-immune.
Les anomalies suivantes des systèmes précédents sont susceptibles de faciliter une auto-immunisation :
* Des cellules qui ne sont pas les CpAg professionnelles pourraient anormalement acquérir la capacité de présenter l'auto-Ag aux lymphocytes T autoréactifs de façon à activer ceux-ci.
* Les systèmes cellulaires de suppression seraient anormaux par défaut quantitatif ou qualitatif de certaines cellules suppressives. Ainsi, du point de vue qualitatif, les cellules n'enverraient plus de signaux suppressifs ou ne répondraient plus aux signaux physiologiques qui normalement les alertent et les mettent en activité.
* Il existerait un excès d'activité coopérante par anomalie intrinsèque des T coopérants, un excès d'activité des T contrasuppresseurs inhibant l'effet des T suppresseurs ou un déficit direct en TS.
* Les lymphocytes B seraient le siège d'une stimulation polyclonale intrinsèque ou extrinsèque conduisant à la multiplication des clones auto-immuns normalement présents et à la synthèse excessive des auto-Ac correspondants.
* La résistance à l'induction d'une tolérance des lymphocytes B et/ou T permettrait, à ceux qui reconnaissent des auto-Ag, de persister en nombre important et de répondre positivement à une stimulation spécifique ou non spécifique.
* La tolérance des B aux auto-Ag peut résulter de plusieurs mécanismes dont chacun peut théoriquement être défaillant : délétion clonale, anergie clonale, exclusion par compétition et changement de la spécificité des clones auto-immuns (ou édition des récepteurs). Nous avons déjà vu la délétion et l'anergie clonale, l'exclusion par compétition est la priorité de passage dans les follicules des B normaux qui empêche la pénétration de la majorité des B autoréactifs, enfin la spécificité des BcR des B autoréactifs peut changer par des réarrangements successifs des chaînes L (édition des récepteurs).
* Si les lymphocytes B et/ou T deviennent insensibles aux signaux suppresseurs, les clones auto-immuns de ces cellules ont alors la possibilité de proliférer sans limitation.
* Enfin, les déficits des systèmes humoraux de suppression, tels que les auto-Ac anti-idiotypes, pourraient aboutir à l'émergence de familles d'auto-Ac contrôlés par ces anti-idiotypes.
VI-1.1.2.2./ Dysfonctions du système immunitaire des souches auto-immunes
-a- Défaut en T suppresseurs principalement non spécifiques
Chez les Swan, NZB, BW et MRL/l, le système des T suppresseurs est plus ou moins insuffisant avec parfois en réaction compensatrice, une augmentation de l'activité des autres systèmes suppresseurs. Chez les NZB comme les BW, les TS1 et TS2 seraient normaux alors que les TS3 seraient déficitaires. Les BW sont déficitaires en NKT régulatrices.
-b- Manque de signaux activateurs des TS
Cette anomalie est décelable chez les B x SB mâles.
-c- Diminution de la sensibilité des lymphocytes aux signaux suppresseurs
Les B des NZB et MRL/l répondent mal à la suppression par les TS. Quant aux T des MRL/l, ils sont également résistants à cette suppression mais par excès d'activité des T contrasuppresseurs. De plus, le rétrocontrôle par les Ac s'effectue mal surtout au niveau des lymphocytes B chez les NZB et MRL/l. Chez les Motheaten, une mutation du gène de Shp 1 (tyrosine phosphatase des cellules hématopoïétiques) peut en partie expliquer la pathologie de ces souris. Shp 1 normalement déphosphoryle le composé Iga des BcR et inhibe l'activation des B par les Ag.
-d- Défaut de régulation idiotypique
Un tel défaut existerait pour la réponse auto-immune anti-GR chez les NZB. En fait, aussi bien les Ac anti-idiotypes que les T anti-idiotypes peuvent avoir des effets diamétralement opposés (soit inhibition, soit stimulation) sur les effecteurs autoréactifs portant les idiotypes.
-e- Défaut in vitro de production d'IL2 par les lymphocytes T CD4+ circulants, défaut d'expression des récepteurs IL2 et défaut de production d'IL1
La première de ces anomalies est commune à l'ensemble des souches auto-immunes (on la rencontre aussi dans beaucoup d'affections auto-immunes humaines). Elle expliquerait la faible réponse proliférative des T soit en culture mixte allogénique ou autologue, soit stimulés par les doses optimales de Con A, ainsi que le petit nombre de lymphocytes T cytotoxiques produit en culture mixte allogénique. Cette faible synthèse d'IL2 pourrait résulter du fait que ce sont surtout les TH2 qui se développent et vont coopérer avec les lymphocytes B auto-immuns. En revanche, les TH1 sont inhibés par les TH2, or ce sont ces derniers qui seuls produisent l'IL2. De plus dans les maladies auto-immunes à prédominance TH1, les TH1 auto-immuns sont localisés dans les lésions et ne circulent pas ou peu. Enfin, les T activés in vivo perdent temporairement leur faculté de produire abondamment de l'IL2 in vitro. Le défaut d'expression en IL2R pourrait correspondre à un manque de cellules suppressives CD4+CD25+.
Chez les NZB et MRL/l, la production d'IL1 est diminuée.
-f- Défaut de réponse en culture mixte autologue
Comme la culture mixte autologue serait in vitro l'expression d'un mécanisme conduisant in vivo à la différenciation et l'activation des TS, son défaut expliquerait aussi celui des TS. Il y a en plus une faible synthèse d'IL3 et d'IFNg chez les souris portant le gène lpr.
-g- Résistance à l'induction d'une tolérance
On la rencontre dans tous les modèles murins de LED, mais elle ne paraît pas résulter de la même anomalie dans toutes les souches. Parfois elle s'explique par un déficit en TS, d'autres fois par un excès d'activité des contrasuppresseurs (MRL/l et B x SB), enfin par une résistance intrinsèque des T ou des B. Ainsi le transfert adoptif à des receveurs irradiés de l'auto-immunisation et de la résistance à l'induction d'une tolérance permet de montrer que la moelle osseuse et les thymocytes des NZB peuvent transférer la faculté de synthétiser des quantités importantes d'auto-Ac. En revanche, la résistance à l'induction d'une tolérance dépend surtout des thymocytes (figure 12A).
-h- Stimulation polyclonale des B et/ou des T
Commune aux souches auto-immunes, elle aurait une origine variable d'une souche à l'autre. Propriété intrinsèque des B pour les NZB et B x SB, elle serait secondaire à l'action de stimulants polyclonaux endogènes chez les MRL/l et Motheaten. Ces facteurs activateurs ont la capacité à eux seuls de provoquer la prolifération des B et leur différenciation en plasmocytes. Ils seraient produits par les T (MRL/l) ou les B (Motheaten).
La sous-population B Ly5+Ly1+ paraît être une source importante d'auto-Ac. Elle est déficitaire chez les animaux ayant la mutation Xid. Aussi les souches auto-immunes où ce gène a été introduit, présentent-elles moins d'auto-Ac et plus tardivement. Or, comme cette sous-population B serait la plus sensible aux différents facteurs activateurs endogènes non spécifiques, on comprend que ce soit elle qui synthétise les auto-Ac quand ceux-ci résultent d'une stimulation polyclonale endogène.
Les T peuvent aussi être le siège d'une activation polyclonale (NZB, BW).
-i- Excès d'activité des T coopérants autoréactifs (pafois excès de T autocytotoxiques)
Un excès d'activité des T coopérants présents chez les MRL/l est à l'origine de la production de facteurs non spécifiques activateurs polyclonaux des B.
Des clones T autoréactifs divers ont été isolés à partir de souris porteuses des gènes lpr ou gld. Il s'agit de T Thy1+CD4+CD8- spécifiques des Ag de classe II syngéniques ou de Thy1+CD4-CD8+ reconnaissant les Ag de classe I syngéniques.
Des hybridomes T produits à partir de souris B/W et MRL sont Thy1+CD4+ et produisent in vitro de l'IL2 en présence du H2 syngénique. Injectés dans la patte de souris H2 compatibles, ils provoquent une réaction inflammatoire locale. Administrés en IV, les souris H2 identiques développent un syndrome lupique avec protéinurie, lésions glomérulaires et AcAN dont certains ont une activité anti-ADN (Yanoma et coll., 1988).
Chez les souris âgées MRL, (B x W)F1 et (NZB x SWR)F, des lymphocytes T CD4+CD8- ou CD4-CD8-Thy1+ peuvent induire spontanément la synthèse d'Ac anti-ADN in vitro lorsqu'ils sont ajoutés à des cellules B syngéniques, à condition que ces cellules proviennent de souris âgées (Datta1988-89).
Plusieurs souches lupiques (NZB...) ont des lymphocytes B et des macrophages qui surexpriment les Ag du CMH de classe II. On peut dans ce cas penser que l'excès d'Ag de classe II va entraîner la stimulation in vivo des T autoréactifs, surtout ceux ayant une activité coopérante, si les Ag B7 des B se lient au CD28 de ces cellules. Dans ce cas le signal transmis est un signal costimulateur induisant la prolifération des T activés (en revanche, si les Ag B7 se lient au CTLA4, le signal est un signal d'apoptose).
-j- Absence de sélection négative par apoptose des T autoréactifs ou d'induction d'une anergie
Les souris portant la mutation lpr, lprcg ou gld présentent un défaut d'apoptose, mais la délétion clonale intrathymique n'est pas affectée de façon importante. En revanche l'induction d'une anergie et d'une délétion clonales extrathymiques est inhibée, gênant l'établissement d'un état de tolérance vis-à-vis des auto-Ag.
VI-1.1.2.3./ Rôle des précédentes anomalies du système immunitaire dans l'auto-immunisation
Parmi les anomalies du système immunitaire que nous venons de voir, certaines peuvent être absentes sans empêcher l'auto-immunisation (résistance à l'induction d'une tolérance, déficit en IL2, stimulation polyclonale des B), d'autres sont capables à elles-seules d'induire une auto-immunisation (lymphoprolifération des T dépendant des gènes lpr et gld, prolifération des B sous contrôle des gènes me). Enfin, les dysfonctionnements dépendant des gènes Yaa des BxSB ont seulement un rôle aggravant et accélérateur sur l'auto-immunisation provoquée par d'autres anomalies du système immunitaire.
-a- Dissociation entre d'une part défaut de tolérance, déficit en IL2, stimulation polyclonale des B et d'autre part auto-immunité
L'induction d'une tolérance est possible chez les animaux auto-immuns suivants : femelles (NZW x BxSB)F1 et C57bl/6lpr. La production d'IL2 est normale et il n'y a pas de stimulation polyclonale des B chez les C3H/lpr/lpr, bien que tous ces animaux présentent des manifestations de LED. La résistance à l'induction d'une tolérance et la stimulation polyclonale B, si elles ne sont pas indispensables à l'expression de l'auto-immunisation, représentent des facteurs favorisants majeurs.
-b- Effet aggravant des gènes Yaa des BxSB
Avec des souches congéniques ou consomiques, on s'aperçoit que les gènes Yaa accélèrent l'auto-immunisation des souches prédisposées NZB, NZW..., mais ne permettent pas son apparition chez les souches non prédisposées CBA/J, C57bl/6...
-c- Effet aggravant et inducteur de l'auto-immunisation des gènes lpr, gld et me
Grâce à des souches congéniques, on s'aperçoit que les gènes lpr et gld sont capables de provoquer d'une part une lymphoprolifération non maligne de lymphocytes T particuliers (Thy1+CD3+ faible Ly5+Mac1+CD4- CD8-TcRab+ et porteurs de marqueurs des pré B comme le B220), d'autre part l'accélération de l'auto-immunisation des souches prédisposées, ainsi que l'induction d'une auto-immunisation chez les souches non prédisposées C57bl, C3H, AKR...Ces lymphocytes T anormaux seraient des thymocytes n'ayant pas subi de sélection négative.
En utilisant également des souches congéniques, on constate que les gènes me ne provoquent pas les mêmes effets sur l'auto-immunisation que les gènes lpr et gld. Ils agissent en initiant une prolifération de lymphocytes B synthétisant le facteur activateur polyclonal que nous avons précédemment signalé.
VI-1.1.2.4./ Causes des anomalies du système immunitaire
-a-Dysfonctionnements des lymphocytes T
Ils peuvent résulter d'un défaut de maturation des T par insuffisance fonctionnelle du thymus, d'une destruction périphérique des T par des auto-Ac ou d'anomalies intrinsèques des précurseurs T.
a1/ Anomalies thymiques
Les cellules épithéliales thymiques, source des facteurs thymiques, sont morphologiquement et numériquement anormales chez plusieurs souches de souris auto-immunes (photo). Il en résulte un faible taux de thymuline circulante. D'ailleurs la thymectomie aggrave l'auto-immunisation dans toutes les souches lupiques, sauf chez celles porteuses des gènes de lymphoprolifération pour lesquelles l'intervention, en inhibant la prolifération des T, contrecarre l'auto-immunisation. Dans ces dernières souches, l'inoculation d'une vaccine portant le gène de l'IL2, a un effet inhibiteur sur le développement de la maladie et le taux des Ac anti-ADNn et du FR. Ce traitement modifie l'équilibre de la population des thymocytes qui sont, avant l'infection, surtout des DN et après des DP. Dans les ganglions, le nombre des DN CD3+ s'effondre. De plus l'IL2 favorise la différenciation des TCD4+ en TH1 qui sont antagonistes des TH2 coopérants responsables en partie de l'auto-immunisation du LED.
a2/ Auto-Ac anti-facteurs thymiques et auto-Ac anti-T
Des auto-Ac anti-thymuline ont été signalés chez certaines souches auto-immunes et les Ac antilymphocytes rencontrés dans le LED murin sont souvent de spécificité anti-T, peut-être anti-TS. Cependant, ces différents auto-Ac ont un rôle douteux ou mineur.
a3/ Anomalies primitives des précurseurs T
Elles ont été signalées chez les NZB, BW, B x SB, Motheaten, MRL/n et chez les souris porteuses de la mutation lpr ou gld.
Chez les MRL/lpr, existe un défaut d'expression de l'Ag de surface fas (Mr de 35kDa, appartenant à la famille des récepteurs de surface du TNF). Cette molécule qui s'exprime sur les thymocytes et les T et B activés, lorsqu'elle rencontre son ligand (fasL), (glycoprotéine transmembranaire ou soluble de type II formée de 278 AA voisine du TNF) transmet normalement un signal d'apoptose. Le gène du fas (chromosome 19) est muté chez les souris MRL/lpr. Cette mutation est caractérisée par la présence du ETn (early transposable element), analogue à un rétrovirus, situé au niveau du 2ème intron (figure 12B). Cet ETn entraîne une terminaison prématurée de la transcription du gène, d'où le défaut quantitatif en fas.
Le gène du fasL (chromosome 1) affecté par la mutation ponctuelle gld, produit un fasL où, du côté C-terminal, une phénylalanine est remplacée par une leucine. Ainsi, le fasL notamment des cellules de la trame thymique, est devenu inapte à se fixer sur le fas. Donc, les mutations lpr et gld conduisent chacune à un défaut de l'apoptose, par conséquent de la sélection des cellules autoréactives.
La mutation lprcg des souris CBA/K19ms est responsable de l'expression de récepteurs fas non fonctionnels et d'anomalies immunologiques analogues à celles des MRL/lpr, car le gène fas est le siège d'une mutation ponctuelle qui conduit au remplacement d'une isoleucine par une asparagine au milieu de la portion intracytoplasmique du fas. La conséquence est une perte de la faculté de transduire le signal apoptotique.
Les anomalies du couple fas/fasL aboutit également à un défaut d'élimination des B autoréactifs portant le fas par des T cytotoxiques avec fasL. En fait, lorsque le couple fas/fasL est déficitaire, il y a non seulement inhibition de l'apoptose des lymphocytes autoréactifs mais encore prolongation de la réponse immune et effet pro-inflammatoire (les cellules apoptosées n'induisent pas d'inflammation après phagocytose à la différence des cellules nécrosées).
Des souris knock out pour le TcRb ou g portant le background génétique des MRL sont utilisées pour étudier le rôle respectif des T TcRab et T TcRgd dans le LED murin. Le syndrome lupique des souris TcRab déficientes est diminué, mais pas supprimé, montrant la participation des T TcRgd dans la pathologie auto-immune de ces animaux. En revanche les souris TcRgd négatives ont une exacerbation de leur maladie indiquant que certains T TcRgd ont un rôle de répression des phénomènes auto-immuns.
Chez les Motheaten, les prothymocytes médullaires sont incapables de se localiser dans le thymus, comme cela se produit normalement.
-b- Dysfonctionnements des B
b1/ Anomalies intrinsèques des précurseurs B
Grâce à des reconstitutions de souris thymectomisées par de la moelle osseuse et des thymocytes, on peut montrer que souvent les précurseurs médullaires sont anormaux donnant naissance à des B résistants à l'induction d'une tolérance (NZB), capables de proliférer spontanément (NZB, B x SB), sécrétant un taux élevé de facteurs stimulants polyclonaux des B (Motheaten) ou peu sensibles à la régulation (NZB et MRL/l).
Les préB des B/W cultivés in vitro peuvent transmettre adoptivement à des SCID immunodéficientes, la faculté des B/W de synthétiser des taux élevés d'AcAN, dont les Ac anti-ADN bicaténaire. Ces souris font en même temps un syndrome lupique (Reninger et coll.1992). De plus, des B/W traitées pendant 2 mois, depuis la naissance, par des Ac monoclonaux anti-CD4+, continuent à produire des auto-Ac, mais seulement de classe IgM. La commutation IgM en IgG dépend des T CD4+ éliminés par le traitement. Donc, ce sont les B de cette souche de souris qui sont principalement anormaux et sont à l'origine des auto-Ac. Donc les T interviennent dans ce modèle en permettant la production d'auto-Ac de classe IgG par ces B.
b2/ Utilisation préférentielle pour les auto-Ac de certaines familles de gènes responsables de la diversité des Ac (gènes, V, D, J)
Des auteurs ont montré l'utilisation anormale, car préférentielle, de la famille VH7183 pour constituer la partie V de la chaîne lourde des Ig auto-Ac. Mais cette constatation est contestée par d'autres équipes.
Cependant des auto-Ac, tels que les Ac anti-ADN, antihistones ou anti-Sm présents chez les lupiques, ont en commun des idiotypes identiques et pourraient répondre à une même régulation idiotypique humorale ou cellulaire. Un défaut de cette régulation expliquerait l'apparition de familles d'auto-Ac de spécificités très différentes mais ayant les mêmes idiotypes, comme cela existe dans le lupus et d'autres maladies auto-immunes spontanées.
b3/ Emergence de clones B auto-immuns par mutations
Des mutations, d'autant plus nombreuses que la prolifération cellulaire est intense, pourraient donner naissance à des clones auto-immuns. Ainsi une mutation ponctuelle au niveau d'un seul AA a transformé un hybridome anti-T15 (anti-phosphocholine) en hybridome sécrétant des Ac anti-ADN bicaténaire. Chez les souris auto-immunes, les premiers Ac anti ADNn sont de classe IgM et correspondent à des réarrangements sans mutation, puis ces Ac deviennent des IgG dont la partie variable est contrôlée par des gènes ayant subi des mutations somatiques. Une telle constatation permet de penser que les premiers Ac résultent d'une stimulation polyclonale et les seconds d'une activation antigénique prolongée.
b4/ Facteurs extrinsèques responsables des dysfonctionnements B
Dans certains cas, nous avons vu qu'associées ou non à des anomalies intrinsèques des B, on peut mettre en évidence des dysrégulations des B dépendant principalement de différentes sous-populations T.
Chez les MRL/l et les NZBWF1, mais aussi le lupus humain existent des taux élevés de TALL1 soluble. Ce dernier contibue à la prolifération et la survie des B, ainsi qu'à la production des Ac.
VI-1.1.2.5./ Génétique du lupus murin
Le LED murin est polygénique. Par exemple pour les NZB, interviennent plus de 8 gènes. Sur le plan théorique, on peut diviser les gènes en cause en 3 catégories :
* gènes contrôlant spécifiquement la réponse à un auto-Ag particulier. Certains pourraient se trouver liés au CMH.
* gènes contrôlant globalement la réponse auto-immune ou même l'ensemble de la réponse immune.
* enfin gènes responsables de l'expression du pouvoir pathogène de l'auto-immunisation.
Le tableau XI-VI indique chez les NZB et NZW les loci contrôlant différentes manifestations pathologiques des souris lupiques néozélandaises. Certains loci intervenant dans la maladie des souris néozélandaises sont voisins ou identiques à certains des gènes intervenant chez les MRL/lpr ou les NOD. Le gène lpr situé sur le chromosome 19 contrôle, comme nous l'avons précédemment vu, le fas. Chez les souris Motheaten, le gène anormal du chromosome 6 est localisé au niveau du locus codant pour la SHP-1 ou tyrosine phosphatase 1C. Les souris Motheaten les plus sévèrement atteintes n'ont pas de tyrosine phosphatase 1C et les Motheaten mev présentent en faible activité tyrosine phosphatase 1C.

VI-1.2./ Diabète insulinodépendant des souris NOD (non obese diabetic)
Les souris NOD développent spontanément (en 4 semaines chez la femelle) une insulite avec plus tardivement un diabète insulinodépendant. Ce diabète s'accompagne, comme chez l'homme, d'Ac anti-îlots de Langerhans, anticarboxypeptidase des granules sécrétoires des cellules ß, antiprotéine du choc thermique (Hsp 65), anti-insuline, antityrosine phosphatase (anti-ICA512 ou anti-IA2), antipériphérine (protéine du cytosquelette) et antidécarboxylase de l'acide glutamique (GAD 67 et 65 kDa) des cellules ß des îlots. Cependant, dans ce dernier cas, le taux est plus bas que chez l'homme. Une sialoadénite ressemblant au syndrome de Gougerot-Sjögren, avec parfois (8% des cas) des Ac anti-SSA 52kDa, peut aussi apparaître chez ces souris.
L'insulite est transférable adoptivement par les lymphocytes T (soit CD4 seuls ou plutôt CD4+ associés aux CD8+) de NOD avec insulite ou diabète. Les lymphocytes T CD4+ des souris NOD avec insulite prolifèrent et sécrètent de l'IFNg en présence des auto-Ag précédents. La production d'IFNg montre qu'il s'agit de CD4+TH1. Des clones T CD4+ obtenus à partir de souris NOD avec insulite peuvent transférer l'insulite et le diabète à de jeunes NOD sans diabète, à des hybrides F1 de NOD non prédisposés au diabète ou à des NOD portant l'anomalie des souris SCID. In vitro les TCD8+ de souris NOD détruisent les cellules ß syngéniques (figure 12C). Il semble qu'in vivo interviennent d'abord les TCD8+ qui vont lyser des cellules ß. Ces cellules libèreront leurs auto-Ag alors reconnus par les TH1 qui induiront des phénomènes inflammatoires de type HSR à l'origine de la destruction de l'ensemble des îlots.
La chronologie d'apparition des T autoréactifs, des auto-Ac et de l'insulite est la suivante : d'abord on constate une infiltration cellulaire autour des îlots (péri-insulite), puis dans les îlots (intra-insulite). C'est dans ce dernier cas que peut apparaître le diabète. Les premiers signes biologiques d'auto-immunisation sont contemporains du début de l'insulite. Il s'agit de T autoréactifs vis-à-vis des peptides de la partie C-terminale de la GAD 65, puis plus tardivement de peptides des autres zones de la GAD 65. En même temps apparaissent des auto-Ac anti-GAD. Avec la progression de l'insulite, l'auto-immunisation T et B se complète touchant les autres auto-Ag des cellules ß et des îlots.
L'induction d'une tolérance vis-à-vis de la GAD (injection de la GAD en IV (Tisch et coll., 1993) ou en intrathymique (Kaufman et coll., 1993)) chez les souris NOD de 3 mois (avant l'apparition de l'insulite) prévient l'insulite, l'auto-immunisation T anti-GAD et également l'auto-immunisation contre les autres Ag des cellules ß. Seulement certains peptides peuvent aussi induire cette tolérance. En revanche, malgré l'induction de la tolérance, les auto-Ac contre ces auto-Ag apparaissent montrant que cette tolérance est de type "split tolerance". Donc il y a tolérance pour les TH1, mais non pour les TH2. Les TH1 pourraient être inhibés par les TH2 qui sont des antagonistes de ces lymphocytes. L'induction d'une tolérance contre les auto-Ag des cellules ß autre que la GAD diminue l'insulite, mais ne la supprime pas. Cependant l'insuline est une exception, car l'induction d'une tolérance à l'aide de l'insuline ou de sa chaîne B (voie orale, sous-cutanée, nasale ou intrathymique) protège contre le diabète en partie par l'intermédiaire de CD8+gd. La chaîne A est sans effet. Certaines souris NOD transgéniques pour le gène de la GAD65 exprimée dans tous les tissus font parfois une insulite plus grave chez les mâles. En revanche, des souris NOD transgéniques pour le gène de la GAD hyperexprimée dans les îlots peuvent être protégées contre le diabète. Les NOD ont des CD4+ spécifiques de la GAD qui transféré sont diabétogènes. Le rôle de l'intervention de la GAD dans la diabète des NOD apparaît également quand on constate que des souris transgèniques pour les antisenses GAD65 et GAD67 n'exprimant presque pas de GAD ne font plus d'insulite et de diabète.
L'injection d'un peptide de la protéine du choc HSP 65 conduirait aussi à une tolérance et à une protection contre le diabète des NOD.
En conclusion, pour certains auteurs la GAD est l'auto-Ag pour lequel il y a un défaut initial de la tolérance chez les NOD, conduisant à une auto-immunisation des TH1 et des TH2 anti-GAD, d'abord contre la partie C-terminale de la molécule, puis contre les autres zones de celle ci. La conséquence est la constitution d'une insulite. Celle-ci aboutit à la libération des autres auto-Ag des cellules ß et même de l'ensemble des cellules des îlots ce qui déclenche une auto-immunisation contre ces auto-Ag avec le concours des cytokines (notamment de l'IL2) libérées par les T spécifiques de la GAD (figure 12C). Donc il y a une cascade successive d'auto-immunisations contre, d'abord des épitopes de plus en plus nombreux de la GAD, puis contre les autres auto-Ag des cellules ß et des îlots.
Pour d'autres auteurs, l'insuline/proinsuline serait l'auto-Ag en cause. Des T de souris NOD capables de transférer adoptivement la maladie sont des CD4+ ou des CD8+ spécifiques de la chaîne B de l'insuline. Des constatations faites chez des souris NOD transgéniques pour le gène de la proinsuline II de souris sont également en faveur du rôle initial de l'auto-immunisation anti-insuline/proinsuline dans le diabète des NOD. En effet, chez les souris transgéniques, le gène s'exprime notamment au niveau du thymus où son produit peut entraîner une délétion des T antiproinsuline. Ces animaux ne produisent plus d'insulite, mais continuent à développer une sialite.
Les troubles de régulation de la réponse immune pourrait correspondre à un manque de T suppresseurs spécifiques et/ou d'une défaillance de la régulation idiotypique de la réponse anti-GAD ou anti-insuline. Les thymocytes ab DN NK1+ à activité suppressive due à la sécrétion d'IL4 sont déficitaires chez les NOD.
Un défaut de l'épithélium thymique conduisant à l'induction d'un répertoire T anormal a été démontré chez les NOD. La greffe de la troisième poche pharyngée d'un embryon de NOD de 10 jours à des C57bl/6 Nudes est suivie de l'apparition une fois sur deux d'une insulite ou d'une péri-insulite et dans tous les cas d'une infiltration lympho-monocytaire des glandes salivaires. Chez ces animaux receveurs, existe un excès de CD4+ par rapport aux CD8+. On peut proposer que les cellules épithéliales thymiques ne sont plus capables de sélectionner positivement des TCD4+ capables de s'opposer à l'auto-immunisation contre les îlots du pancréas. Cette hypothèse est confortée par la constatation que les NOD avec transgène I-A (qui code pour des Ag de classe II) de souris sans prédisposition au diabète ne développent plus de diabète, car l'Ag de classe II normal correspondant au transgène est capable d'induire des TCD4+ inhibiteurs de l'auto-immunisation anti-îlots.
Certains auteurs ont proposé que le défaut de réponse en culture mixte autologue des lymphocytes des NOD, serait en partie le résultat d'une diminution de la quantité d'Ag du CMH de classe I à la surface des lymphocytes et des CpAg. Cette observation a d'abord été faite chez les NOD, puis dans le diabète insulinodépendant humain. Or, un défaut de la culture mixte autologue signerait un défaut des systèmes suppresseurs T.
Le diabète des NOD dépend d'au moins 14 loci idd (insulin-dependent diabetes) différents non liés au H2 et d'un loci majeur idd1 du CMH H2g7. L'alléle Abg7 contrôle une chaîne qui présente des résidus histidine et sérine en position 56 et 57. La molécule I-Ag7 a pour propriété de fixer des peptides chargés négativement à leur extrémité C-terminale. Les autres molécules de classe II ne peuvent lier ces peptides. Donc, seules les CpAg des NOD peuvent présenter ces peptides, induire une réponse immune contre eux et favoriser une auto-immunisation anti-îlots. Les Ag de classe I H2g7 sont nécessaires pour qu'apparaissent des TCD8+ spécifiques des cellules ß des îlots. Donc, les Ag de classe I et II H2g7 contribuent au développement du diabète des NOD.

VI-2. Maladies auto-immunes humaines

Nous traiterons d'abord le LED humain car c'est l'affection auto-immune majeure et prototype. On y trouve la plus grande variété d'auto-Ac (AcAN variés, anti-GR, antipolynucléaires, antilymphocytes, antiplaquettes, antifacteurs de la coagulation, anti-Ig...). C'est aussi celle où les anomalies du système immunitaire sont les plus nettes.

VI-2.1./ Lupus érythémateux humain
On retrouve une partie des anomalies du système immunitaire que nous avons vu avec les modèles murins. Cependant, le profil de ces anomalies n'est pas identique d'un sujet à l'autre et peut changer chez un même malade au cours de l'évolution. Enfin, comme chez les souris lupiques, on ne sait pas si les dysfonctionnements observés sont la cause de l'affection ou sa conséquence.
VI-2.1.1./ Dysfonctionnement du système immunitaire pouvant expliquer l'auto-immunisation et autres anomalies
Le nombre de lymphocytes T est souvent plus bas que normalement, celui des T activés plus élevé, alors que le rapport CD4/CD8 a des valeurs très variables d'un sujet à l'autre, normal, augmenté ou diminué. Il y a hyperexpression du bcl2 sur les T dans les phases actives de la maladie. En revanche, assez fréquemment l'activité suppressive des T sur la production des Ig est basse, surtout l'activité inductible, même si le nombre des cellules CD8+ est normal. Lorsque le nombre de TCD4+ est normal, l'activité suppressive des T CD4+ n'est pas altérée, mais celle des TCD8+ a chuté. En revanche, si les T CD4+ sont en quantité faible, leur fonction suppressive est diminuée, mais pas celle des T CD8+. Le nombre des T inducteurs de suppression CD4+CD45R+ est fréquemment bas.
Les T CD4-CD8-CD3+ et des clones CD4-CD8-CD3+ TcRab+ et surtout gd+ isolés à partir de sujets avec LED en activité, ont la faculté d'apporter leur concours aux B syngéniques pour la production d'auto-Ac anti-ADN et cela sans restriction par les Ag du CMH de classe II. Le nombre des T gd+ circulants est augmenté. Dans les phases actives de la maladie, il y a accroissement du nombre des T DN CD3+TcRab+.
Une sous-population lymphocytaire paraît surtout diminuée, c'est celle des grands lymphocytes granuleux riches en récepteurs pour le Fcg (CD16) à potentiel suppresseur appartenant au groupe des cellules NK. Ces cellules NK sont en plus hyporéactives vis-à-vis de l'IFNg.
Les monocytes/macrophages ont un défaut dans leur capacité à capturer les complexes immuns et dans l'expression des récepteurs Fcg, des HLA-DR et des B7. En outre, ils produisent peu d'IL1, mais beaucoup de prostaglandines E (PGE).
La réponse proliférative des T, aux doses normalement optimales de différents mitogènes, est diminuée notamment au cours de la culture mixte autologue. Pour certains, les lymphocytes T produiraient peu d'IL2 et d'IFNg à cause d'une anomalie intrinsèque des T ou d'une inhibition par des cellules CD8+ et/ou des macrophages. Cependant, le plasma des lupiques présente une plus faible activité inhibitrice de l'IL2 que normalement, mais un taux élevé d'IL2 et des IFN surtout a (inhabituellement acide labile) et g. En outre, il existe un facteur sérique activant la production d'IFNa par des leucocytes. De plus, les T expriment peu d'IL2R avides d'où la faible réponse proliférative vis à vis de l'IL2. En revanche, les T produisent beaucoup d'IL5 et d'IL6. Il y a donc un déséquilibre en faveur des TH2. Cette prédominance TH2 est confirmée par l'hyperproduction spontanée d'IL10 (inducteur de TH2) par les B et monocytes et le taux élevé dans le torrent circulatoire du CD30 soluble. Le CD30 est un récepteur de cytokine de la superfamille des TNFR (surtout exprimé sur les CD4+ ou CD8+ de type TH2) rejeté sous forme soluble lorsque les TH2 sont activés. Dans le sang de sujets normaux ou lupiques, il n'y a pas de T CD30+, sans doute, car ils sont localisés dans les tissus. Les lymphocytes B et monocytes des LED produisent peu d'IL12, cytokine qui favorise la réponse cellulaire et inhibe la réponse humorale.
La réponse Ac in vivo vis-à-vis d'Ag vaccinaux est très variable d'un malade à l'autre, assez souvent faible, mais les Ac ont habituellement une forte avidité.
Enfin, les lymphocytes B sont le siège d'une stimulation polyclonale et l'on trouve des B activés dans le torrent circulatoire. In vitro, les B synthétisent spontanément des Ig, notamment des AcAN. Pourtant, il y a in vitro une faible réponse proliférative et une faible production d'Ac sous l'influence des mitogènes. Le taux de TALL1 sérique de la famille du TNF est augmenté dans le LED. Ce TALL1 est un facteur qui soutient la prolifération et la survie des B, ainsi que la synthèse d'Ac par ces cellules. La même constatation à été faite chez certaines souris lupiques comme les BW et les MRL/l.
Les lymphocytes de lupiques présentent une augmentation de l'apoptose in vitro. Cependant, les T (non les B) hyperexpriment le bcl-2 qui protège contre l'apoptose. En revanche, sauf exception, il n'existe aucun défaut majeur (fonctionnel ou d'expression) du couple fas/fasL contrôlant l'apoptose comme chez les souris lupiques porteuses des gènes lpr ou gld. Dans quelques cas de LED humains, le taux de fas soluble circulant est accru pouvant gêner l'interaction fas/fasL cellulaire et inhiber certains phénomènes d'apoptose. En fait, de façon modérée, la densité du fas est, en général, plus élevée que normalement sur les T CD4+ ou CD8+ des lupiques. L'intensité de fluorescence (fas) des T CD4+ est inversement corrélée au nombre absolu de TCD4+. Ces constatations peuvent être en rapport avec l'excès d'apoptose des lymphocytes dans le LED observé in vitro. L'apoptose porte surtout sur les TCD28+ et ce sont principalement ces T (CD4 ou CD8) dont le nombre est diminué dans le torrent circulatoire. Or, lorsque les B7 des CpAg se lient au CD28 des T, ces cellules sont activées, si la liaison se fait avec le CTLA4 une apoptose est induite chez les T. Un défaut en CD28 pourrait donc favoriser l'apoptose. En fait, il n'est pas impossible qu'un défaut d'apoptose empêche la sélection négative des lymphocytes et favorise l'auto-immunité et qu'en même temps les T cibles et victimes de l'auto-immunisation soient le siège d'une apoptose accrue.
Les molécules solubles suivantes sont augmentées dans le sang : TNFR, IL2R, CD14, CD27, CD46 (MIP). L'augmentation de ces dernières est inversement proportionnelle à la chute de CH50. Le CD46 est un cofacteur I responsable du clivage du complexe C3b/C4b activé
Le taux de deshydroépiandrostérone est diminué dans le LED et celui de prolactine est augmenté dans le LED et d'autres connectivites.
VI-2.1.2./ Causes des anomalies du système immunitaire
VI-2.1.2.1./ Dysfonction des lymphocytes T
-a- Déficit thymique
le thymus des lupiques est le siège d'anomalies structurales avec notamment présence de follicules lymphoïdes. Le taux d'hormones thymiques est souvent bas.
-b- Auto-Ac antilymphocytes T
Parmi les Ac anti-lymphocytes T de classe IgM, certains se fixent sur les lymphocytes T en empêchant l'expression des IL2R, d'autres reconnaissent surtout les TS, d'autres les T CD4+ inducteurs de suppression et enfin d'autres sont anti-CD45. Enfin des Ac anti-lymphocytes seraient dirigés contre le HLA-DR et/ou les IL2R, d'autres de classe IgG auraient pour cible à la fois des lymphocytes T et non T.
-c- Anomalie intrinsèque des T
Dans le LED, les T auraient un défaut de capacité de synthèse de l'IL2. En réalité, cette constatation serait principalement en rapport avec le fait que dans cette affection, prédominent les TH2 qui normalement produisent peu ou pas d'IL2.
Un déficit de l'isoenzyme PKA1 serait peut être en rapport avec une mutation ayant pour conséquence une anomalie voisine du site de liaison avec l'AMPc et un défaut d'activation des T.
VI-2.1.2.2./ Défaut des cellules NK
Ce défaut pourrait dépendre d'auto-Ac anti-NK ou d'une anomalie intrinsèque des NK.
VI-2.1.2.3./ Anomalies des B
La stimulation polyclonale des B est soit intrinsèque, soit extrinsèque. La stimulation extrinsèque peut résulter de l'effet de plusieurs activateurs : un BCGF de 50 kDa (mitogène pour les B au repos), un BCGF de faible Mr (mitogène pour les B pré-activés) et l'IL4 qui augmente l'efficacité d'autres facteurs mitogènes. De plus, les lymphocytes B des lupiques répondent mal aux signaux suppresseurs. Ainsi, la synthèse in vitro d'IgG par les lymphocytes B de sujet avec LED est moins inhibée par des Ac anti-IgG que celle des lymphocytes B de sujets normaux. Cette mauvaise régulation paraît dépendre, au moins en partie, d'un défaut d'expression des FcgR et semble liée au HLA-DR3.
VI-2.1.2.4./ Anomalies des monocytes/macrophages
L'excès de production de PGE pourrait être responsable de la faible expression du HLA-DR sur les monocytes/macrophages. La mauvaise élimination des complexes immuns par ces cellules paraît être un caractère génétique également lié au HLA-DR3 qui prédomine dans le LED.
Ces différentes anomalies sont en partie analogues à celles rencontrées dans les modèles murins de LED.
Tous les malades n'ont pas les mêmes anomalies, mais expriment la même pathologie. Donc comme chez la souris, des associations différentes de dysfonctionnements variés peuvent aboutir aux mêmes manifestations pathologiques.

VI-2.2./ Autres maladies auto-immunes
Les principales anomalies du système immunitaire selon les maladies auto-immunes sont indiquées dans le tableau XI-VII.
En outre dans plusieurs de ces affections, peuvent exister, plus ou moins régulièrement et de façon plus ou moins marquée, une anergie et un défaut de réponse proliférative in vitro des lymphocytes vis-à-vis de plusieurs lectines ou Ag.
En conclusion de ce qui précède, il apparaît que les maladies auto-immunes sont régulièrement associées à des anomalies du système immunitaire. Cependant, il est difficile d'affirmer que ces anomalies sont primitives et responsables au moins en partie de l'auto-immunisation ou qu'elles sont secondaires à celle-ci. De plus, d'une part ces anomalies varient quantitativement et qualitativement d'une maladie à l'autre, et d'autre part à l'intérieur d'un même cadre pathologique d'un malade à l'autre. Il est donc hasardeux actuellement d'attribuer un rôle prépondérant dans l'auto-immunisation à telle ou telle dysfonction. Pourtant, comme un défaut du complexe suppresseur dépendant des T et un déficit quantitatif ou fonctionnel des NK et NKT sont assez fréquemment retrouvés, on peut penser qu'ils interviennent dans l'apparition de l'auto-immunisation. Cependant, ces anomalies ne semblent pas suffisantes, à elles-seules, pour conduire à une auto-immunisation, car elles peuvent être rencontrées chez des sujets sans signe d'une telle immunisation.

VI-2.3./ Génétique des maladies auto-immunes : gènes du HLA et autres gènes (figure 13)
Les études familiales des maladies auto-immunes humaines et le mode de sélection des modèles animaux spontanés montrent un support génétique pour ces affections, ce que viennent confirmer, comme le montre le tableau XI-VIII, les liaisons entre HLA et maladies auto-immunes.
Le LED est associé à l'allèle DRW 52a et la néphrite lupique à l'allèle DQb1-AZH. Les HLA-DR3 et DQ1/DQ2 favorisent l'apparition des Ac anti SSB, les HLA-DR4 celle des Ac anti Sm et les HLA-DR5 celle des Ac anti ARN-protéines nucléaires. DR9 avec DR3 prédisposeraient aux complications neuropsychiatriques du LED.
Un gène sans rapport avec le HLA, prédisposant au LED, est situé sur le chromosome 1 dans la région 1q41-42.
Le diabète insulino-dépendant (DID) est associé à DQA1 0501, 0301 et à DQB1 0201, 0302. La prédisposition au diabète insulino-dépendant est liée à l'AA situé en position 57 sur la chaîne polypeptidique DQß. Ainsi l'allèle DQß1-3.2. favoriserait le DID, car il est présent chez 65% des DID, contre 10% des contrôles. Au contraire l'allèle DQß1-3.1. protégerait contre le DID puisqu'il est rare dans cette affection. Les molécules DQß1-3.1. et 3.2. se différencient l'une de l'autre, au niveau du 1er domaine, par les AA en position 13, 26, 45 et 57. Les haplotypes avec un acide aspartique en position 57 sont négativement corrélés avec le DID.
Une association significative existe entre d'une part la maladie coeliaque et d'autre part DPß4.2 et DPß3.3 et DQa1-5.1 et DQß1-2.1. Un AA chargé positivement, voisin de la position 71 de la chaîne ß du DQ, serait important pour la susceptibilité vis-à-vis de la maladie coeliaque.
Le pemphigus vulgaris est lié à l'allèle DQß1-5.3 du HLA-DR6 et à l'allèle DRß1-4.2 (DRßW10) du HLA-DR4.
Dans la PR, les sous-types du DR4 (Dw4 et Dw14) sont associés aux PR graves séropositives ou séronégatives. Les malades avec PR sévères, DR4 négatifs portent très fréquemment sur leurs gènes DRB une séquence de nucléotides retrouvée également sur le DRB du Dw14. Donc les PR très érosives sont en majorité Dw4 ou Dw14 ou portent des épitopes Dw14-like. La séquence critique en AA pour la susceptibilité à la PR est située sur la chaîne b, de la position 67 à 74. La leucine en 67 et la séquence glutamine-lysine-arginine-alanine-alanine ou glutamine-arginine-arginine-alanine-alanine en 70 à 74 prédisposent à la PR. La PR est également fortement associée aux allèles DPB1-0301. Les séquences à risque précédentes sont situées sur la région hypervariable codée par le 2ème exon de DRB1.
Les résultats sont plus hétérogènes pour la sclérose en plaques, dans laquelle, selon l'origine éthnique des malades, les HLA dominants peuvent varier. Il s'agit de DR2, mais aussi de DR3, DR4 et de DRw1 (ce dernier en déséquilibre de liaison avec DR2). Cependant certains allèles DQß seraient en association plus nette avec cette affection.
Ces constatations, sur l'association entre certains allèles des Ag de classe II et certaines maladies auto-immunes, laissent penser que ces Ag interviennent par leurs structures les plus variables (domaines externes), sans doute grâce à leur faculté pour présenter ou non aux lymphocytes T, les fragments d'auto-Ag cibles de l'auto-immunisation caractéristiques de chaque maladie auto-immune.
Des gènes autres que ceux HLA ont été identifiés. Ainsi, des études génétiques, notamment familiales, montent le caractère multi-factoriel et multigénique du lupus.
Des gènes de susceptibilité ont été localisés sur le chromosome 1 comme le gène de la PARP (poly ADP ribose polymérase) qui régule la réparation de l'ADN intervenant surtout au cours des phénomènes d'apoptose. Des anomalies génomiques de la PARP pourraient expliquer la mort prématurée de certaines cellules (par apoptose) dans le LED mais aussi l'exposition de l'ADN et d'autres ribonucléoprotéines, les rendant ainsi plus immunogènes.
Les gènes des récepteurs FcgRII et RIII du chromosome 1 sont fréquemment occupés, dans le LED, par des allèles codant pour des Fc à faible affinité pour les IgG, réduisant ainsi la capacité de phagocytose et d'élimination des complexes immuns. Ces phénomènes augmente les risques de dépots de ce complexes dans les tissus.
Dans le lupus, 70% des patients ont des lymphocytes T n'exprimant pas la chaîne z du complexe TCR/CD3 dont le gène se trouve sur le chromosome 1. Cette anomalie pourrait influencer la sélection des lymphocytes T. Pour certains, il s'agit d'une anomalie génomique (délétion d'un exon) mais pour d'autres, il s'agit simplement d'un phénomène physiologique car la chaîne z disparaît quand les lymphocytes T sont activés (ce qui est le cas au cours du lupus).
D'autres gènes comme le gène de l'IL-10, le gène du C1q ou le gène du fas
ligand sont également présents sur le chromosome 1. Des altérations de leurs produits pourraient aussi favoriser le LED.
Malgré tous les gènes participant au développement des maladies auto-immunes, chez les jumeaux monozygotes dont l'un présente une maladie auto-immune, le second ne développe habituellement la même affection que dans moins de 50% des cas, ce qui suggère l'intervention de facteurs d'environnement dans le déclenchement de l'affection.
Tableau XI-VIII

VI-3. Effecteurs des lésions auto-immunes

Pour identifier les mécanismes responsables des lésions des maladies auto-immunes, on peut utiliser le transfert passif ou adoptif, à des receveurs animaux, de l'affection respectivement par les Ac ou les lymphocytes provenant des malades .

VI-3.1/ Transfert passif des maladies auto-immunes humaines
Ce procédé est utilisé depuis longtemps. Ainsi, a été montré le rôle pathogène des Ac antirécepteurs pour la TSH des sujets avec maladie de Basedow et des Ac antirécepteurs pour l'acétylcholine des myasthéniques.

VI-3.2/ Transfert adoptif des maladies auto-immunes humaines aux souris SCID
Les essais de transferts adoptifs des maladies auto-immunes humaines ne sont possibles chez l'animal que si celui-ci peut accepter une greffe xénogénique. C'est le cas pour les souris SCID (plus rarement les souris Nude) présentant spontanément un déficit immunitaire combiné sévère. Cette méthode ne permet d'explorer que le rôle des Ac, car l'activité pathogène de la majorité des lymphocytes T est restreinte par les Ag du CMH. Pour étudier la fonction effectrice des T autoréactifs, il faudrait implanter (par exemple sous la capsule rénale) chez les SCID, les tissus cibles humains de l'auto-immunisation provenant du malade lui-même, avant de transférer les leucocytes de celui-ci.
Les souris SCID, qui reçoivent des leucocytes circulants de lupiques, produisent des Ac antinucléaires variés d'origine humaine, mais ne développent pas de lésions évocatrices de la maladie.
Avec des leucocytes circulants ou de la synoviale de PR, les souris SCID transférées présentent des AcAN et des FR, mais ne développent pas de manifestations pathologiques de PR. Lorsque les leucocytes proviennent de patients atteints de cirrhose biliaire primitive, des Ac humains antimitochondries caractéristiques de la CBP et des infiltrats des espaces portes avec lésions des canaux biliaires, sont présents chez les souris receveurs. Ces infiltrations cellulaires hépatiques sont aussi retrouvées lorsque des leucocytes de sujets normaux sont utilisés pour le transfert. Ils signent une réaction du greffon contre l'hôte. Cependant avec les leucocytes de CBP, ces manifestations seraient plus importantes.
Les lymphocytes du liquide céphalorachidien de patients atteints de sclérose en plaques injectés par voie intracérébrale à des SCID, provoquent des lésions inflammatoires du cerveau avec paralysies et ataxie. Lorsque des lésions apparaissent ainsi, elles pourraient résulter de l'action d'auto-Ac agressifs produits par les B transférés ou peut-être de cellules à activité NK.
Les leucocytes de malades souffrant de diabète insulinodépendant transfèrent adoptivement aux SCID la capacité de synthétiser des Ac anti-GAD et anti-îlots mais ni l'insulite, ni le diabète.
Des leucocytes périphériques ou provenant d'infiltrats leucocytaires de thyroïde de thyroïdite auto-immune produisent chez les SCID des Ac antithyroglobuline et antithyroperoxidase. Les souris ne présentent pas de maladie thyroïdienne.
En fait, comme nous l'avons indiqué, pour avoir une chance d'observer des lésions T dépendantes des organes cibles de l'auto-immunité, il faut transférer les leucocytes du malade et greffer des fragments de l'organe humain correspondant du malade. Des résultats plus ou moins complets ont été obtenus pour la maladie de Basedow, la thyroïdite et la PR.
La greffe d'un fragment de thymus de myasthénique humain à des SCID entraîne l'apparition d'Ac anti-AchR chez le receveur ainsi qu'un syndrome myasthénique et des lésions compatibles avec la myasthénie. Le thymus des myasthéniques contient donc des lymphocytes B synthétisant des Ac anti-AchR.
On peut utiliser ces modèles de maladies auto-immunes transférées pour étudier soit le rôle respectif des TCD4+ et TCD8+ dans la constitution des lésions et leur contrôle, soit l'effet de différents médicaments.

Actuellement, on peut répartir les maladies auto-immunes en maladies à effecteur humoral principal, dans lesquelles prédominent les TH2 qui coopèrent avec les B producteurs des auto-Ac, et à effecteur cellulaire majoritaire, dans lesquelles les effecteurs sont des TH1 associés ou non à des T CD8+ cytotoxiques. Les premières sont le LED et la sclérodermie, les secondes, la PR et les maladies spécifiques d'organe comme la thyroïdite, le diabète insulinodépendant.

VII-IMMUNOTHERAPIE DES MALADIES AUTO-IMMUNES (figure 14)

On peut agir sur les maladies auto-immunes, en intervenant à différents niveau du système immunitaire, à l'aide de thérapeutiques immunologiques.

VII-1. Action au niveau de la tolérance vis à vis des auto-Ag

Elle peut être envisagée si l'on connaît les (ou l') auto-Ag, si ces Ag sont en faible nombre, et si la faculté du sujet à développer une tolérance n'est pas trop réduite.
Une tolérance, efficace pour protéger contre une auto-immunisation ou la contrôler, peut être obtenue, en ingérant l'auto Ag ou en l'introduisant par d'autres voies tolérogènes. Ce procédé est utilisable dans certains modèles expérimentaux où le système immunitaire de l'animal est normal : MBP ou peptides dérivés dans l'encéphalomyélite allergique (voie parentérale en adjuvant incomplet de Freund, voie orale, inhalation), Ag S dans l'uvéite allergique, collagène II ou peptides dérivés dans l'arthrite à l'adjuvant..., implantation intrathymique d'îlots de Langerhans allogéniques dans le diabète succédant à l'injection de faibles doses de steptozotocine. Pour un modèle spontané, comme le diabète insulinodépendant des souris NOD, l'ingestion d'insuline de porc retarde les manifestations de l'affection. L'injection d'un peptide de la protéine du choc HSP 65 conduit à un résultat comparable. Ce peptide porte l'un des déterminants reconnus par les T responsables du diabète insulinodépendant de l'homme et des souris NOD. Surtout l'introduction dans les lobes thymiques de cellules ß ou de GAD inhibe l'auto-immunisation T, l'insulite et le diabète des NOD. L'injection intrathymique d'AChR à des rats les protège contre le développement de TH1 anti-AChR après immunisation avec des AChR, mais n'empêche pas pas la production d'Ac anti-AChR et d'un syndrome myasthénique.
Des T CD8+ spécifiques de l'Ag produisant du TGFb seraient le ou l'un des médiateurs des tolérances induites par ingestion des auto-Ag. Des cellules synthétisant de l'IL4 ou de la prostaglandine E2, interviendraient aussi accessoirement. Une anergie clonale des T serait le mécanisme principal lors des tolérances par injection de l'auto-Ag en adjuvant incomplet de Freund. Enfin, l'introduction des auto-Ag dans le thymus aboutit, au moins en partie, à une délétion clonale.
L'injection aux souris MRL/l de l'exotoxine du streptocoque b, qui est un superAg, produit la délétion des thymocytes DP Vb8.2 et Vb8.3 et diminue la sévérité du LED des MRL/l, car les T Vb8.2 et Vb8.3 participent aux phénomènes auto-immuns de ces souris.

VII-2. Inhibition de la présentation de l'auto-Ag

Certaines maladies auto-immunes peuvent être inhibées par l'injection d'Ac monoclonaux anti Ag de classe II (encéphalomyélite allergique, diabète insulinodépendant, ...) ou mieux anticomplexe auto-Ac/Ag de classe II (anti MBP/classe II IA dans l'encéphalomyélite allergique). Le même effet est obtenu en injectant des peptides non auto-immunogènes (peptides compétiteurs) qui vont entrer en compétition avec les peptides encéphalitogènes (peptides auto-immunogènes) au niveau du sillon des Ag de classe II. Peptides compétiteurs et encéphalitogènes peuvent ou non avoir des homologies de séquences en AA.

VII-3. Immunisation active (vaccination) et immunisation passive anti-TcR

Nous avons vu que l'on peut "vacciner" contre l'encéphalomyélite allergique à l'aide de clones T inactivés spécifiques de la myéline. Dans ces conditions, il apparaît des T CD8+ inhibiteurs spécifiques de l'idiotype du TcR des T immunisants. Des résultats analogues ont été signalés en utilisant une immunisation active avec des peptides synthétiques représentant la région hypervariable des TcR des T responsables de l'encéphalomyélite allergique.
L'injection d'Ac monoclonaux dirigés contre une sous famille de chaînes b, utilisée majoritairement au cours d'une maladie auto-immune déterminée, peut protéger contre cette affection (Ac anti Vb8 et encéphalomyélite allergique, Ac anti Vb8.2 et souris MRL/l).
Grâce à une immunisation passive faisant appel à des Ac monoclonaux anti TcR des T autoréactifs, une protection contre l'encéphalomyélite allergique a été induite.
Pour le moment, toutes ces méthodes ne sont appliquées qu'à des modèles expérimentaux où les T qui interviennent, ont un répertoire réduit.
On peut rapprocher de l'immunisation passive anti-TCR l'utilisation d'Ig intraveineuses pour traiter certaines maladies auto-immunes : LED, PR, vascularites systémiques, syndrome des Ac antiphospholipides, polymyosite/dermatomyosite, diabète insulinodépendant, syndrome de Guillain-Barré, myasthénie, ... En effet, une partie de l'effet bénéfique des Ig intraveineuses pourrait être en rapport avec la présence d'Ac anti-idiotype de TcR et de BcR autoréactifs.

VII-4. Ac monoclonaux (humains ou murins) spécifiques de populations ou de cytokines des cellules de l'immunité

Les Ac monoclonaux anti CD3, CD4, CD2, CD52 ou Thy1 peuvent être utilisés avec des résultats variables d'une affection auto-immune (humaine ou animale) à l'autre, mais parfois très intéressants. Ainsi, les Ac monoclonaux anti CD4 ont produit des améliorations dans le LED (homme et animal), la PR (homme et animal), l'encéphalomyélite allergique, la thyroidite auto-immune expérimentale et le diabète ID. Des résultats analogues sont obtenus avec les anti-CD3, les anti-CD5 ou anti-CD7. Les anti-CD52 ont donné des améliorations encourageantes dans la sclérose en plaques humaine.
Des Ac monoclonaux anti-IFNg freinent l'apparition d'un diabète chez les souris NOD, d'une thyroidite expérimentale ou d'une encéphalomyélite allergique. Les Ac monoclonaux anti-TNFa (ou des récepteurs solubles du TNFa qui se comportent comme des Ac anti-TNFa) sont antagonistes de l'arthrite au collagène des rongeurs ou donnent de remarquables résultats dans la PR humaine.
L'injection d'Ac anti-IL6 ou anti-IL10 chez des sujets avec PR a donné des résultats souvent modestes et de courte durée. Chez les souris NOD, le traitement par les anti-IL2 et surtout anti-IL12 prévient la maladie. Ces anti-IL12 ont également un effet bénéfique sur l'encéphalomyélite allergique.

VII-5. Ac antirécepteurs des cytokines ou récepteurs solubles

Les Ac anti IL2R peuvent se montrer efficaces dans certaines maladies auto-immunes médiées par les T et prévenir des maladies expérimentales (neurite, arthrite au collagène II...). L'injection de récepteurs solubles inhibe l'action des cytokines en les captant avant leur rencontre avec le récepteur correspondant de surface. Ce traitement paraît avoir de l'intérêt dans les maladies auto-immunes dont les effecteurs sont T. Ainsi, les récepteurs solubles du TNFa sont antagonistes de l'arthrite au collagène II des rongeurs ou de la PR humaine. Il en est de même des IL1R solubles dans la PR et l'encéphalomyélite allergique.

VII-6. Rupture de l'équilibre TH1/TH2

Les lésions de beaucoup d'affections auto-immunes spécifiques d'organes ainsi que celles de la PR sont produites par les lymphocytes T, notamment les TH1. On peut donc, en injectant par exemple de l'IL4 ou des Ac anti-IL12, inhiber les TH1 et favoriser l'apparition de TH2 qui gênent eux-mêmes l'expression des TH1. Aussi, l'IL4 a été utilisée avec des résultats satisfaisants dans la PR et ses modèles animaux. L'injection d'adjuvant complet de Freund ou de BCG à des souris NOD ou des rats BB, prévient l'apparition du diabète sans doute en favorisant la différenciation des TCD4+ en TH2 antagonistes des TH1 médiateurs de l'insulite.

VII-7. Cytokines et cytokines armées

L'IL4 empêche l'apparition du diabète chez les NOD, sans doute en déprimant la synthèse d'IL6, d'IL1b et de TNFa et, comme nous l'avons vu, en induisant une réponse TH2. L'IL4, l'IL1O et l'IL13 peuvent améliorer l'encéphalomyélite allergique.
L'IFNb améliore les malades atteints de sclérose en plaques.
Les cytokines armées peuvent servir à localiser au niveau des cellules qui portent leurs récepteurs, une activité destructrice (IL2 conjuguée à une molécule radioactive comme le bismuth 212 ou toxique comme une toxine du pseudomonas). Ces conjugués ont été utilisés dans l'arthrite à l'adjuvant et l'uvéorétinite auto-immune expérimentale.
Pour prolonger la vie très courte des cytokines certains utilisent des IgBFP (Ig Based Fusion Proteins) qui sont des chimères protéiques de fusion recombinantes où les domaines Fab ou FV des Ig sont remplacés par des cytokines.

VII-8. Ac monoclonaux anti-idiotypes

Des Ac antipartie variable des auto-Ac (anti-idiotypes) peuvent avoir un effet bénéfique, si les auto-Ac sont oligoclonaux ou ont des idiotopes majeurs en commun. D'ailleurs, les améliorations cliniques de plusieurs affections auto-immunes sont parallèles à l'augmentation du taux des auto-Ac anti-idiotypes qui se comportent donc, comme un système de défense naturelle contre les maladies auto-immunes .

VII-9. Inhibition de la localisation tissulaire des lymphocytes T ou d'autres effecteurs cellulaires

Une inhibition de cet ordre peut résulter de l'utilisation d'une part de l'héparine, ou d'autre part d'Ac monoclonaux antimolécules de domiciliation ou anti-adressine. Des Ac monoclonaux anti-ICAM1 ou anti-LFA1 préviennent l'arthrite au collagène chez certaines souches de souris et les Ac antichaîne a4 de VLA4 protègent les souris contre l'EAE ou les tamarins (cotton-top) contre l'atteinte chronique spontanée auto-immune de l'intestin. Les PR peuvent répondre favorablement au traitement par les Ac anti-ICAM. Les Ac anti-intégrine b2 (CD18) améliorent l'arthrite expérimentale du lapin et les anti-a4b1 l'encéphalomyélite allergique.

VII-10. Utilisation de régimes pour agir sur le système immunitaire et l'auto-immunité

Différents régimes peuvent améliorer certaines maladies auto-immunes.
L'ingestion de quantités élevées d'huile de poisson a des effets bénéfiques sur la PR, le LED, le psoriasis, ... en agissant au moins en partie en inhibant la synthèse de leukotriène B4. Des huiles végétales ont aussi été essayées avec des résultats inconstants.
Les formes actives de la vitamine D3 (1,25-(OH)2D3 ou calcitriol et 1,25-(OH)3D3) agissent sur les TH1 en inhibant la synthèse d'IFNg par ces cellules. Avec ces molécules, des résultats intéressants ont été obtenus chez les MRL/lpr, les thyroïdites auto-immunes expérimentales, l'encéphalomyélite expérimentale...
Enfin, la restriction calorique peut être bénéfique dans certaines affections auto-immunes animales ou humaines.

VII-11. Utilisation chez les sujets avec maladies auto-immunes de greffes d'organes lymphoïdes autologues ou allogéniques

Chez les MRL/n âgées, de bons résultats sont obtenus en les greffant simultanément avec de la moelle osseuse ou des cellules hématopoïétiques foetales, des fragments d'os ou de l'os foetal et du thymus foetal de C54Bl/6.
Dans la PR et la sclérose en plaques, des greffes de moelles osseuse autologues et même allogéniques ont été proposées. On comprend que la greffe de précurseurs des cellules de l'immunité de sujets normaux, en remplaçant les cellules anormales des sujets auto-immuns, guérissent la maladie auto-immune. En revanche, l'autogreffe ne devrait pas être efficace.

VII-12. Essais de thérapies géniques

Des gènes de cytokines anti-inflammatoires et/ou immunosuppressives ont été transférés dans des modèles animaux de maladies auto-immunes. Chez la souris NOD, des transgènes d'IL4 exprimés dans les cellules b protègeraient ces souris contre l'insulite. Les clones T antimyéline portant le transgène de l'IL4 ne peuvent plus transférer adoptivement l'EAE à un receveur syngénique.