A/ DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS

Le système immunitaire peut être le siège d'un défaut de fonctionnement en rapport soit avec des anomalies génétiques (déficits immunitaires primitifs), soit avec des facteurs externes (déficits immunitaires secondaires). Les déficits héréditaires correspondent à des anomalies de gènes et ressemblent souvent à ceux observés chez des souris knock out. Ces déficits spontanés chez l'homme et l'utilisation des souris knock out sont très utiles pour comprendre la physiologie du système immunitaire.

Chez un très jeune enfant plusieurs événements doivent alerter le médecin et faire envisager un déficit immunitaire :
* infections persistantes, récurrentes et/ou à germes opportunistes : pneumocystose, nocardiose, candidoses généralisées, rougeole fulminante, infections par EBV, CMV...
* des complications post-vaccinales : vaccine ou bécégite généralisée
* des complications post-transfusionnelles : GVH (mortelles) provoquée par les lymphocytes dans le sang transfusé
Ces constatations sont d'autant plus évocatrices qu'il existe des antécédents familiaux de maladies auto-immunes : lupus, PR.

Devant de tels tableaux cliniques, il faut faire pratiquer des tests permettant d'évaluer le fonctionnement du système immunitaire :
* numération et formule
* dosage des différentes classes d'immunoglobulines
* dosage de C2, C3, C4 et CH50
* intradermoréaction à la candidine, à la tuberculine
* profils lymphocytaires avec quantification des CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD20, CD56
* tests de prolifération lymphocytaire en présence d'alloantigènes, de mitogènes.

La classification des DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS est la suivante :
* déficits de l'immunité cellulaire (surtout des T)
* déficits de l'immunité humorale
* déficits divers
* déficits en complément
* déficit des polynucléaires

I-DEFICITS DE L'IMMUNITE CELLULAIRE

Il s'agit de déficits en lymphocytes T, associés ou non à un déficit en lymphocyte B. Ces déficits T s'accompagnent d'une sensibilité plus grande et à de plus nombreux aux agents pathogènes que les déficits de l'immunité humorale.
Les critères pour le diagnostic comprennent généralement :
* des infections sévères dés la toute petite enfance.
* une lymphocytopénie.
* de profondes anomalies des tests explorant l'immunité à médiation cellulaire (tests d'hypersensibilité cutanée, tests de stimulation des lymphocytes)
* déficit partiel ou total de la réponse humorale
On parle donc de déficits immunitaires combinés sévères (en anglais Severe Combined Immunodeficiency disease : SCID) (chez les jeunes enfants, il faut les différencier de l'infection par le HIV).
On distingue les SCID typiques à la symptomatologie très sévère et de très mauvais pronostic, des SCID atypiques de gravité variable, parfois transitoires, dus à une immaturité du système immunitaire.

I-1. SCID typiques

En France, leur fréquence est estimée à 1 pour 10.000 naissances, leur principale conséquence est la survenue d'infections nécessitant l'hospitalisation lors des premiers mois de la vie. En l'absence de traitement de type greffe de moelle osseuse, leur évolution est fatale dans l'année.
Sur le plan histologique, les SCID sont caractérisés par une profonde hypoplasie des organes lymphoïdes secondaires, ainsi que du thymus (absence de thymocytes et défaut de différenciation des cellules épithéliales thymiques). La greffe de moelle osseuse permet corriger ces anomalies en quelques semaines.

I-1.1./ SCID sans lymphocytes T et B ou SCID avec RadioSensibilité (SCID-RS)
Les patients atteints de SCID typiques sont dépourvus de lymphocytes T et B (activité adénosine déaminase détectable), et n'effectuent pas de recombinaison VDJ des TcR et BcR transmissible comme un caractère autosomique récessif. Ce syndrome fait penser à la maladie des souris SCID. Cependant l'anomalie chez la souris porte sur la kinase dépendant de l'ADN qui se lie à l'extrémité des coupures des doubles brins survenant au cours des réarrangements. Chez l'homme, les mutations portent sur le gène ARTEMIS (chromosome 10) qui code pour une protéine de réparation de l'ADN. Le résultat est une absence de recombinaison et un blocage de la différenciation des B et T (tableau XII- I).

I-1.2./ Syndrome d'OMENN et/ou SCID avec cellules NK (tableau XII-II)
-a- Description clinique
SCID rare dont le tableau clinique est voisin de la GvH chronique avec érythrodermie sévère, diarrhée, infiltration massive de la peau par des lymphocytes T CD4+ oligoclonaux. Il est habituellement fatal pendant la première année de la vie par complications de type anasarque par fuite protéique ou sepsis d'origine cutanée.
-b- Biologie
* Ganglions aplasiques infiltrés de macrophages et présentant de profondes modifications architecturales qui ne permettent plus de reconnaître la limite corticale/paracorticale.
* Hyperéosinophilie avec hyper IgE.
* Hypergammaglobulinémie sans Ac
* Faible réponse lymphocytaire aux mitogènes
* Répertoire T restreint et absence de B
-c- Génétique
La transmission est autosomique récessive. Au début, la maladie était interprétée comme une réaction GVH secondaire due aux lymphocytes de la mère (mais les lymphocytes T ne sont pas d'origine maternelle). En fait, il existe des mutations portant sur les gènes RAG1 ou parfois RAG2 qui diminuent, sans supprimer, les recombinaisons VDJ. Le complexe séquence signal de recombinaison protéine RAG1- protéine RAG2 serait instable. Il y aurait moins de 1% de recombinaison par rapport à la normale dans le SCID-RS et de 1 à 25% dans le syndrome d'Omenn (tableau XII-I).
-d- Traitement
La greffe de moelle est l'unique perspective thérapeutique avec pour l'instant des résultats partiellement satisfaisants (Isolement dans des enceintes stériles). La ciclosporine peut être utilisée pour le contrôle de l'hyper-réactivité T oligoclonale.

I-1.3./ SCID avec lymphocytes B (tableau XII-II)
* SCID lié à l'Xq13.1
C'est le phénotype le plus fréquent (50%) qui est récessif lié à l'X. La maladie est en rapport avec une mutation du gène codant pour la chaîne g (CD132) commune aux IL2R, IL4R, IL7R, IL9R et IL15R. Elle est caractérisée par une absence de lymphocytes T (surtout due à un défaut en IL7R) et NK (surtout due à l'IL15R) matures dans le sang, alors que les lymphocytes B sont présents, souvent en grand nombre. Il y a un défaut primaire de maturation des lymphocytes T, mais en plus un défaut de réponse des B mémoires.
Comme dans le SCID-RS, le thymus est immature et dépourvu de thymocytes. Les lymphocytes B peuvent proliférer in vitro et produire des IgM, mais pas d'IgG ou d'IgA.
La thérapie génique par transfert du gène de chaîne g IL2R semble un traitement de choix.
* SCID avec déficit en JAK3
Maladie à transmission autosomale récessive sans T ni NK où les B sont présents, mais ne répondent pas à l'IL4, car il n'y a pas de phosphorylation de STAT6 après liaison de l'IL4 à son récepteur, celui-ci utilisant sa chaîne g pour transmettre le signal par activation de JAK3.

I-1.4./ Déficit en adénosine désaminase (ADA) (tableau XII-II)
Ils sont retrouvés dans environ 20% des SCID typiques. L'adénosine déaminase intervient dans la voie de récupération des purines, son déficit conduit à l'accumulation de déoxy-ATP hautement toxique pour les lymphocytes T et B en inhibant la ribonucléotide réductase nécessaire pour la synthèse d'ADN (figure XII-1). Un déficit complet conduit à une lymphocytopénie très profonde, les manifestations cliniques apparaissent très rapidement, plus rapidement encore que dans toutes les autres formes de SCID. Le gène anormal est en 20q13-ter.
Il existe des déficits partiels en ADA, ils entraînent des lymphocytopénies plus modérées, fréquemment accompagnées de troubles neurologiques (retards psychomoteurs). L'importance du déficit dépend du type d'anomalie génétique (mutations ponctuelles, délétions), une activité ADA égale à 10% de la normale est suffisante pour permettre une différenciation et des fonctions lymphocytaires normales.
Le déficit en adénosine déaminase fut le prototype idéal pour la thérapie génique.

I-1.5./ Déficience en purine nucléoside phosphorylase (tableau XII-II)
Quelques dizaines de patients sont connus. Les T sont beaucoup plus sensibles que les B aux métabolites toxiques accumulés (déoxy-GTP) par défaut enzymatique (figure XII-1). Le gène anormal est en 14q13.1.

I-1.6./ Agénésie réticulaire (tableau XII-II)
Dans un très petit nombre de cas, l'alymphocytose est associée à une absence de cellules myéloides, cependant l'érythropoïèse et la lymphopoïèse sont préservées.
Ce syndrome doit être distingué de l'alymphocytose avec neutropénie provoquée par des infections ou des médicaments.

I-2.Déficits immunitaires combinés atypiques

I-2.1./ Immunodéficit T par expression faible du complexe TcR/CD3
Décrit chez très peu de patients, la base moléculaire est représentée un défaut d'expression des chaînes CD3e ou CD3g.

I-2.2./ Défaut d'expression des antigènes majeurs d'histocompatibilité de classe II ou syndrome des lymphocytes nus (tableau XII-II)
Il existe quelques dizaines de ces malades, surtout originaire du bassin méditerranéen. La transmission se fait sur le mode autosomal récessif. L'espérance de vie n'excède pas 20 ans
Chez ces patients, les molécules de classe II ne sont pas exprimées et ne sont pas inductibles par l'interféron g et le nombre de TCD4+ est bas car il n'y a plus de sélection positive intrathymique par les Ag de classe II. Les anomalies concernent la régulation de la transcription des gènes de classe II. L'une des mutations touche le gène du transactivateur de classe II (CIITA) et l'autre, les gènes du complexe de facteurs de transcription RFX dont une des protéines qui se fixe sur le promoteur du CMHII ne s'exprime plus normalement. Les gènes de classe II sont donc normaux.
Les TCD4+ manquant, la réponse des B est aussi déficitaire.

I-2.3./ Défaut d'expression des antigènes majeurs d'histocompatibilité de classe I (tableau XII-II)
Il correspond à des anomalies génétiques du transporteur de peptides TAP1 ou TAP2. Les TCD8+ sont inefficaces ne pouvant reconnaître les peptides dans le contexte des Ag de classe I.

I-2.4./ Déficit en T CD8+
Maladie rare à transmission autosomale récessive liée à l'absence du facteur de transduction ZAP70 (tableau XII-II). Le défaut en ZAP70 s'accompagne d'une chute de production de CD8+ par le thymus, alors que les CD4+ sortent normalement, mais sont hyporéactifs.

I-2.5./ Déficit en CD45
L'absence de la molécule CD45 entraîne l'apparition d' un SCID avec lymophopénie T mais avec un nombre normal de lymphocytes B.

I-2.6./ Immunodéficit T par défaut d'activation des cellules T
Les T de certains patients sont particulièrement difficiles à activer, aussi bien par des Ag, des mitogènes que des anticorps monoclonaux anti-CD2, anti-CD3. Seuls les esters de phorbol et certains ionophores calciques permettent de déclencher un flux calcique. Cela laisse supposer un défaut de signalisation à un stade très précoce, impliquant sans doute un problème de couplage de récepteurs membranaires. Les anomalies suivantes ont été décrites :
* déficit en chaîne a (CD25) de IL2R (tableau XII-II) qui s'accompagne d'un syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunisation.
*déficit en chaîne a (CD127) de IL7R. Ces sujets se présentent comme des SCID sans T, ni B mais avec des NK.
* défaut de production d'IL1, d'IL2 et d'autres cytokines. Certains malades avec défaut de production d'IL2 ne peuvent activer le facteur de transcription NF-AT qui induit non seulement la transcription du gène de l'IL2, mais aussi d'autres cytokines. Dans ce cas, le déficit de l'immunité est profond alors que, si seule manque l'IL2, une autre cytokine comme l'IL15 peut prendre sa place.

I-2.7./ Immunodéficits associés à des dysplasies osseuses
Elles sont mal connues et le degré de l'immunodéficit varie du dysfonctionnement léger au SCID typique.

I-2.8./ Syndrome de DIGEORGE (tableau XII-III)
Un défaut de développement des 3ème et 4ème arcs branchiaux aboutit à une absence de parathyroïdes et de cellules épithéliales thymiques. D'autres malformations (coeur, crosse de l'aorte...) peuvent être constatées. Le faciés est évocateur avec par exemple un hypertélorisme (important espacement entre les yeux).
A la naissance, les enfants se présentent comme des tétaniques hypocalcémiques avec un déficit en T souvent majeur, par défaut de cellules épithéliales thymiques permettant la différenciation des précurseurs T.
L'équivalent de ce syndrome chez la souris et le rat est la maladie des "nudes" en rapport avec la mutation du gène nude codant pour un facteur de transcription de la famille Winged-Helix nommé Whn.

I-2.9./ Candidose chronique cutanéomuqueuse
Les patients sont sujets aux infections par Candida albicans et présentent un défaut de l'HSR vis à vis de ceux-ci. Les macrophages pourraient être incapables de dégrader correctement les polysaccharides.

I-2.10./ Déficit en chaîne a de l'IFNgR1 ou 2 (tableau XII-VI)
Les sujets développent des BCGites après vaccination par le BCG ou des infections par mycobactéries atypiques. Ils présentent un défaut de production des granulomes.

I-2.11./ Trisomie 21
Elle se présente comme une susceptibilité aux infections respiratoires et aux périodontopathies.
Le nombre des T diminue avec une involution thymique précoce, le pouvoir phagocytaire et bactéricide des PN est faible et le taux d'IgM décroît progressivement. Les TCD8+ ont le phénotype des NK
Ces symptomes paraissent en rapport avec une hyperexpression de la bande 21q22 qui porte les gènes de l'IFNaR, de l'IFNbR, de CD18, de la superoxyde dismutase... Les sujets sont très sensibles à l'IFNa.

I-3. Traitement

I-3.1./ Transplantation de moelle osseuse
Les formes typiques de SCID sont mortelles durant la petite enfance. La transplantation de moelle osseuse est le traitement de choix car elle fournit des cellules souches capables de se différencier en lymphocyte T.
Elle doit être réalisée le plus tôt possible, plus la greffe est réalisée précocément et plus elle a de chance de réussir (tout particulièrement en cas de déficit en ADA).
Suite à la transplantation, on constate :
* une colonisation rapide du thymus par les cellules pré-T.
* l'apparition des cellules T matures circulantes en 10-20 jours.
* la restauration de l'immunité humorale en 6 semaines.
On observe rarement de GVH aiguë ou chronique, les T provenant du donneur sont tolérants vis-à-vis de l'hôte (que la greffe soit HLA identique ou non identique). Le mécanisme de cette tolérance fait intervenir une délétion clonale dans le thymus et probablement une anergie clonale périphérique.
Le taux de succès est excellent, sans rechutes :
* greffe HLA identique : 97% en Europe ces dernières années (sauf déficit en ADA et déficiences en expression des CMH de classe II)
* greffe HLA non identiques : 75-80%

I-3.2./ Traitement du déficit en ADA
* Transfusions répétées de GR car ils contiennent de l'ADA.
* Injections IM de propylène glycol-ADA bovine.
L'amélioration clinique est transitoire et l'apparition d'Ac anti-ADA nécessite une augmentation des doses et de la fréquence des injections.
* Thérapie génique : Le déficit en ADA est un bon candidat à la thérapie génique car le cDNA est petit et il n'y a pas de régulation fine de l'expression du gène.
Des transductions du gène par des vecteurs ex-vivo à des lymphocytes T ont été réalisées avec succès, mais jusqu'à présent il n'y a pas eu de résultats bénéfiques probants pour les malades.

I-3.3./ Thérapie par les cytokines
Dans un petit nombre de déficits atypiques, l'injection d'IL2 a permis d'observer une amélioration des fonctions des cellules T.

I-3.4./Thérapie génique
Le seul réel succès concerne le SCID lié à l'X.

I-4. Diagnostic prénatal

Beaucoup de formes de SCID peuvent être diagnostiquées in utéro :
* à partir de la 10 ème semaine, sur les cellules trophoblastiques (détermination d'activités enzymatiques (ADA, PNP) et PCR-SSP)
* à partir de la 20 ème semaine, sur sang de cordon (étude des T : phénotype, fonctions )
Le diagnostic prénatal de SCID conduit la famille à choisir soit l'avortement, soit la transplantation de moelle osseuse HLA identique si elle est possible (il peut être intéressant de la réaliser in utéro étant donné les très importants taux de succès)

II-DEFICITS PRIMAIRES DE L'IMMUNITE HUMORALE

Les déficits primaires de l'immunité humorale sont caractérisés par
* un déficit en Ig, touchant soit une seule fraction, soit plusieurs, voire toutes les fractions d'Ig.
* des tableaux cliniques proches et évocateurs (infections pulmonaires récurrentes à germes pyogènes, infections digestives à Giardias). Les Ac normalement se fixent sur les pyogènes à capsule polysaccharidique permettant leur phagocytose. Cette capsule a pour rôle de protéger les bactéries de la phagocytose.
Les T, ainsi que les cellules accessoires, peuvent également jouer un rôle dans ces pathologies.

II-1. Agammaglobulinémie liée au sexe (XLA) ou maladie de BRUTON (tableau XII-IV)

Elle est aractérisée :
* par l'absence de B dans le sang et une agammaglobulinémie globale.
* Maladie masculine (liée à l'X).
* Apparition précoce : trois mois après la naissance, à la disparition des Ac maternels.
-a- Description clinique
* Infections à pyogènes fréquentes, de localisation ORL et bronchique, pouvant se compliquer en insuffisance respiratoire à l'adolescence.
* Infections digestives chroniques à Giardia.
* Poliomyélites vaccinales.
-b- Biologie
* Concentration sérique en Ig très faible, voir indétectable.
* B pratiquement absents du sang périphérique (< 5/1000 lymphocytes) et des ganglions.
* T dont les fonctions et le nombre sont normaux.
* Myélogramme : présence des précurseurs des B.
-c- Origine et génétique
* Défaut de maturation des précurseurs des B.
* Anomalie génétique du gène XLA localisé sur le bras long du chromosome X (Xq2l.3-22) qui code pour la Bruton-tyrosine kinase (BTK) spécifique de la lignée B. Le dépistage prénatal est possible par RFLP sur le sang foetal ou les cellules amniotiques.

II-2. Hypogammaglobulinémie d'expression variable (Common Variable Immunodeficiency Disease : CVID) (tableau XII-IV).

Syndrome fréquent et hétérogène avec défaut de production d'Ig (toutes ou seulement certaines fractions).
L'âge d'apparition est variable avec deux pics : enfance (O à 10 ans) et adolescence et jeune adulte (15 à 30 ans)
-a- Description clinique
Le déficit en Ig favorise les infections pulmonaires récurrentes et les infections digestives à Giardia.
Plus spécifique de CVID sont les tumeurs malignes intestinales et lymphoïdes, les lymphoproliférations bénignes et les désordres auto-immuns ( anémies hémolytiques, thrombocytopénies, neutropénies).
-b- Biologie
* Diminution significative du taux d'IgG, associée ou non à une diminution du taux d'IgA et/ou d'IgM.
* Taux de B normal dans la majorité des cas (parfois augmentation de l'expression du CD20 et diminution de celle de CD62L), mais on a observé des situations où les B etaient absents.
* Diminution de la synthèse d'IL2 et d'IL4 et augmentation de celle d'IL6 et de TNFa.
-c- Causes des CVID
*Génétique
-Le CVID est souvent associé au phénotype HLA-DR3.
-Désordres auto-immuns et déficits en IgA sont souvent rencontrés dans les familles où l'un membre est atteint de CVID.
*lnfections virales
Elles pourraient être un facteur déclenchant.
-d- Classification des CVID:
Les syndromes étant très hétérogènes, on a essayé de les différencier.
* Patients sans B
-Groupe minoritaire.
-Pour certains hommes de cette catégorie il y aurait une mutation du gène XLA.
-D'autres sujets ont une mutation du gène de l'Iga.
* Patients avec B circulants
Les B sont mis in vitro en présence de stimuli divers ( Pokeweed mitogen, EBV, anti-IgM, IL2, etc ... ) et on recherche une production d'Ig. Cette étude se faisant en présence de T ou de CpAg d'origine diverses. On peut ainsi, en association avec d'autres tests, soupçonner plusieurs anomalies comme étant responsables, au moins en partie, de la maladie :
* Anomalies touchant les B
-Problème d'épissage de l'ARN codant pour l'Ig.
-Anomalie de recombinaison de l'ADN.
-Problème d'induction de transcription.
-Déficit en récepteurs de lymphokines.
-Anomalie de sécrétion par défaut de glycosylation des Ig.
* Anomalies liées aux T
-Augmentation de l'activité T-suppressive.
-Déficit en lymphokines (IL2).
-Déficit enzymatique
* Anomalies liées aux CpAg
-Défaut de présentation de l'Ag.
-Défautd'interraction T/macrophage.

II-3. Syndrome de PURTILLO ou syndrome de DUNCAN ou syndrome lymphoprolifératif lié à l'X (tableau XII-III)

C'est une hypogammaglobulinémie de type CVID succédant à une infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV).
-a- Description clinique
Ce syndrome, caractérisé par une infection par l'EBV, se présente comme une mononucléose infectieuse fatale dans 80 % des cas chez les garçons. On constate : une fièvre élevée, des adénopathies généralisées, des rashs cutanés, une hépatosplénomégalie avec insuffisance hépatique grave dans 80 % des cas.
Chez les survivants, peuvent apparaître ensuite des infections à répétition, des lymphomes malins B (surtout d'origine iléo-caecale) et une aplasie médullaire.
-b- Biologie
Avant l'infection par l'EBV, les T, B et NK sont en nombre normal et ont des fonctions également normales.
* Sérologie EBV : parfois absence d'anticorps anti-EBNA, titre élevé d'IgM anti-VCA et d'IgM anti-EA, souvent réponse normale humorale et cellulaire contre l'EBV.
* Augmentation des transaminases
* Hypogammaglobulinémie
* Lymphopénie B et T après la primo-infection à EBV
* Infiltrat inflammatoire des ganglions, de la rate et du système nerveux central.
-c- Génétique
La transmission de la maladie est récessive liée à l'X.
Les anomalies sont localisées dans un gène de la région Xq25. Le gène DSHP qui code pour la SAP (SLAM = Signaling Lymphocyte Activation Molécule, -Associated Protein) est défectif chez les malades. La SLAM est une protéine transmembranaire de type I des T et B qui se comporte comme un cofacteur d'activation intervenant dans la coopérationT/B. La SAP ou SH2D1A (128AA avec un domaine SH2) produite surtout par les T (principalement le thymus) inhibe l'interaction entre les molécules signal de transduction et la SLAM. Il pourrait y avoir une réponse anormale ou trop prolongée, induite par les B infectés par l'EBV, avec des CD8+ dont les cytokines agresseraient le foie, le système immunitaire... .
-d- Traitement
Aciclovir à hautes doses dans les infections à EBV.
Corticoides à doses élevées
Injection par voie IV d'immunoglobulines enrichies en Ac anti EBV (efficacité non prouvée)
Interféron g sporadiquement.
Etoposide associée à la ciclosporine pour limiter la prolifération lymphocytaire.
Greffe de moelle.

II-4. Déficits immunitaires avec hyper-IgM

Ces syndromes se caractérisent par une diminution de toutes les fractions d'Ig, sauf des IgM qui sont normales ou augmentées.
Les premiers symptômes apparaissent à l'âge de un ou deux ans et il s'agit d'une maladie soit liée à l'X (tableau XII-IV), soit autosomique.
-a- Description clinique des XHIM (immunodéficit avec hyper-IgM lié à l'X)
Ces malades développent des infections pulmonaires, dont des pneumonies à Pneumocystis carinii (spécifiques de ces affections par rapport aux autres syndromes) et des infections du tube digestif (diarrhées chroniques à Cryptosporidum parvum). Ils présentent aussi des stomatites, des ulcères de la muqueuse buccale, des proctites, des arthrites, des maladies auto-immunes et ont une prédisposition aux lymphomes. Le foie est un organe souvent atteint (cholangite sclérosante, hépatites chroniques à virus B, hépatites à virus C et à cytomégalovirus).
La survie de ces malades est courte.
-b- Biologie
* Ig :
- Taux d'IgA, G et E : diminués ou nuls.
- Taux d'IgM polyclonales : normal ou augmenté. L'augmentation des IgM peut masquer la diminution des autres fractions à l'électrophorèse.
- Taux d'IgD variable.
* Production d'Ac :
- La vaccination entraîne une réponse primaire de type IgM normale, mais peu ou pas de production des autres classes en réponse primaire ou secondaire.
- Les Ac sont de faibles affinité.
- Les B mémoires manquent.
- Les follicules primaires des ganglions sont présents et les secondaires absents.
* Autres perturbations :
- T normaux, sauf les CD45RO+ qui sont diminués.
- Neutropénies fréquentes et cycliques.
- Anémies, érythroblastopénies.
- Thrombocytopénies, pancytopénies.
- Auto-Ac : antithyroïdiens, antinucléaires, anticardiolipides.
-c- Cause de ce syndrome
Ce syndrome est dû à une anomalie du processus de commutation de classe (SWITCH) : Les B ne peuvent synthétiser que des IgM en général, par défaut des T coopérants.
-d- Origines génétiques
* Soit autosomique, récessive ou dominante.
* Soit lié à l' X : anomalie au niveau de Xq26-27. A ce niveau, est codée la protéine CD40L (CD154), présente à la surface des T. Le contact entre cette protéine et les CD40 des B est un facteur déclenchant du SWITCH. Chez les individus atteints d'un syndrome lié à l'X, une mutation au niveau de Xq27 entraîne la synthèse de CD40L anormales qui continuent à s'exprimer en surface des TCD4+ ou ne le peuvent plus. Dans les 2 cas, les TCD4+ ne peuvent plus favoriser le SWITCH. Celui-ci ne peut avoir lieu et les B de l'individu ne sécrètent que des IgM. Normalement, le domaine intracytoplasmique du CD40L est lié à des facteurs (TRAF2 et 6) associés à des récepteurs de la famille des TNFR. La signalisation par les TRAF passe ensuite par JNK et NF-kB. La liaison convenable entre CD4OL et CD40 induit également la production d'IL12 et de NO par les monocytes, d'où autre conséquence néfaste sur les défenses de l'organisme.
-e- Diagnostic
Il repose sur les anomalies d'expression du CD154 sur les T activés mises en évidence par des Ac monoclonaux convenales et sur celles du gène, détectées par des études génétiques. Dans les CIVD, il y a aussi une expression réduite de CD154, mais parce qu'il existe un défaut d'activation des T. Aussi, les plaquettes peuvent elles être utilisées pour le diagnostic des XHIM, car dans cette affection seulement leur activation montre un défaut d'expression du CD154.

II-5. Syndrome de JOB ou Syndrome d'hyper-immunoglobulinémie E ou syndrome de BUCKLEY

-a- Description clinique
De survenue sporadique avec récurrence familiale, le syndrome d'hyper IgE est associé avec des infections à Staphylocoques. Il apparaît dans la petite enfance vers l'âge de 2 ans avec : infections peu fébriles et souvent torpides, eczéma surinfecté avec tendance à la lichénification, abcès cutanés à Staphylocoques souvent froids et récidivants, otites moyennes purulentes, sinusites à Staphylocoques, Haemophilus, Pseudomonas, Streptocoques A ou mycosiques, herpès récidivant avec kératoconjonctivite.
Les traits du visage sont grossiers et il existe des anomalies squelettiques.
-b- Biologie
Hyper IgE (concentration sérique multipliée de 1 00 à 1 000 fois) avec Ac antistaphylococciques de type IgE.
La production des Ac de classe IgG est partiellement défectueuse (probablement par anomalie de la régulation isotopique IgG/IgE).
Déficit en IgG2
Hyperéosinophile (30 à 50 %)
Altération de la fonction des lymphocytes T et des PN (défaut de réponse des PN aux facteurs mitotiques).
Anergie cutanée (absence d'HSR).
-c- Traitement
Traitement systématique et prolongé de toute infection (antibiotiques, antifongiques).
Corticoides en topiques cutanés pour la dermite chronique
Immunoglobulines en IV dans les infections graves.
Plasmaphérèse en cas de phase critique notamment si le sujet ne répond pas au traitement par les immunoglobulines.

II-6. Déficits en IgA (tableau XII-IV)

Ce syndrome fréquent (1 cas sur 700 chez les blancs) est caractérisé par la diminution, voire l'absence d'IgA, le plus souvent asymptomatique.
-a- Description clinique
Les manifestations cliniques quand elles existent, sont les infections ORL, bronchiques et digestives, de gravité modérée et des allergies.
Ce déficit peut être associé à une pathologie auto-immune : LED, PR.
-b- Biologie
* Taux d'IgA faible ou nul.
* Les Ac anti-IgA dans 1 cas sur 2 pouvent être responsables de chocs lors de transfusions sanguines
* Taux d'IgG et d'IgM normaux. On peut cependant observer des déficits en sous-classe d'IgG (IgG2, IgG4).
-c- Origine
* Déficit de maturation des B en plasmocytes à IgA (défaut de l'activité du TGFb et de l'IL10).
* Pathologie autosomique récessive en général.
* Le phénotype HLA-A1, B8, DR3 est souvent rencontré (comme pour les CVID). Parfois, on note la présence d'un AA neutre sur la chaîne b de DQ en position 57 ou d'une délétion du gène C4A ou d'un alléle silencieux du gène de C2.
* Les déficits en IgA peuvent être associés à d'autres immunodéficits (CVID, déficits en sous-classe d'IgG).

II-7. Déficits en sous-classe d'IgG (tableau XII-IV)

Il s'agit de pathologies caractérisées par le déficit en une ou plusieurs sous-classes d'IgG, associées parfois avec d'autres immunodéficits (déficit en IgA, ataxie-télangiectasie, CVID, Wiskott-Aldrich). Certains individus atteints de ce déficit restent asymptomatiques.
-a- Description clinique
Elle varie en fonction de la sous-classe atteinte.
* Déficits en lgG2 :
-Fréquentes infections respiratoires (Hemophilus influenzae type b, Streptococcus pneumoniae) dues au déficit en Ac anti-polysaccaridique appartenant surtout à la classe IgG2.
- Thrombocytopénies, purpura, neutropénies.
- Troubles vasculaires cutanés et viscéraux.
- Epilepsies d'origines inconnues chez l'enfant.
* Déficits en lgG3 :
- Fréquentes infections entérales associées à des diarrhées.
- Le tableau clinique est moins sévère que pour les déficits en IgG2.
-b- Biologie
Diminution d'une ou plusieurs sous-classes d'IgG, mais avec un taux normal ou augmenté d'IgG totales.
-c- Origine
Certains phénotypes semblent caractéritiques : G3m(21) dans les déficits en lgG3, G2m(23) dans les déficits en lgG2

II-8. Déficit en chaîne Kappa (tableau XII-IV)

Maladie autosomique récessive rarissime, due à une mutation du gène codant pour la chaîne kappa (2p11). Les individus touchés ne possèdent que des Ig à chaîne légère lambda.

II-9. Hypogammaglobulinémie de l'enfance (tableau XII-IV)

A la naissance, le nouveau né possède les Ig maternelles, qui disparaissent peu à peu pour être remplacées par celles de l'enfant : IgM, puis IgG. Pour les prématurés, mais aussi pour certains enfants nés à terme, le transfert d'Ig maternelles peut être limité : Le nadir de la courbe d'Ig est alors très bas, évoquant un syndrôme d'immunodéficit. Cet état, fréquent chez les familles sujettes aux désordres immunologiques, ne réclame pas de traitement, sauf s'il existe une pathologie sous-jacente.

II-10. Délétion du gène codant pour les chaînes lourdes (tableau XII-IV)

C'est une anomalie du gène codant pour la partie constante d'une chaîne lourde (14q32.3).
La majorité des individus est asymptomatique, mais certains sont victimes de fréquentes infections à pyogènes.

II-11. Traitements

Ils sont à base de thérapies substitutives : Injection d'Ig (composition : surtout IgGI et IgG2) en IV (le mieux) ou en IM à une posologie d'environ 400 mg/kg/mois.
On observe une diminution de la fréquence des infections ainsi qu'une amélioration de la fonction pulmonaire. Il peut y avoir des réactions secondaires de type : dypsnée, hypotension, collapsus.
Les décès sont rares, peut-être dus à une agrégation des Ig.
Dans les déficits avec hyper-IgM, le traitement peut induire une chute du taux d'IgM endogène, probablement due à la diminution du nombre des infections.
Dans les déficits en IgA, le traitement par Ig peut favoriser la formation d'Ac anti-IgA et provoquer des accidents s'ils sont déjà présents.
L'antibiothérapie est utilisée contre les infections à pyogènes. On ne l'utilise pas en préventif pour éviter la sélection de germes résistants.

II-12. Conclusion

Les déficits primaires de l'immunité humorale sont des pathologies souvent associées entre elles : leur étude est difficile et la classification en constante évolution. L'hétérogénéité de chacun de ces syndromes laisse supposer des origines génétiques variées. Le traitement par Ig permet de soigner convenablement la plupart des patients.

III-DEFICITS IMMUNITAIRES DIVERS

III-1.Hémophagocytose familiale

Il regroupe au moins 3 entités génétiquement distinctes :
-Le syndrome de Chediak Higashi
-Le syndrome de Farquahr
-Le syndrome de Griscelli
III-1.1/ Syndrome de CHEDIAK-HIGASHI

III-1.1.1./ Description clinique
La maladie associe un albinisme partiel occulocutané, une photophobie, un nystagmus, une hépatosplénomégalie, des infections cutanées, pulmonaires et ORL et un retard mental. Des neuropathies périphériques progressives apparaissant vers 5 ans.
Il existe une phase de latence, puis une évolution avec des « épisodes accélérés » correspondant à une activation lymphohistiocytaire intense et prolongée associant : infection grave, fièvre élevée pas toujours expliquée par l'infection, adénopathies, accentuation de la splénomégalie, pancytopénie dominée par une agranulocytose avec thrombopénie majeure.
L'évolution se fait vers la mort. Il y a 70 % de décès avant 10 ans par infections intercurrentes, pour le reste une hémopathie maligne est en cause.

III-1.1.2./ Mécanisme
Il existe une anomalie de membrane de certains organites intracytoplasmiques conduisant à un trafic intracellulaire des endosomes aux lysosomes perturbé et à une absence d'exocytose des granules qui fusionnent en granules géants.
Cette anomalie atteint :
* les polynucléaires (déficit du chimiotactisme, de la la dégranulation et de la myelopéroxydase
* les lymphocytes (altération de la cytotoxicité T et des cellules NK)
* les mélanocytes (albinisme, photophobie, altération de la vision nocturne)
* les cellules de Schwann (neuropathie périphérique)
* les cellules épithéliales du tubule rénal
* les cellules pancréatiques
* les cellules de la muqueuse gastrique
* les cellules thyroïdiennes

III-1.1.3./ Génétique
La transmission est autosomique récessive.
Il existe un modèle animal : la souris de phénotype beige chez qui on a identifié une anomalie du gène LYST situé sur le chromosome 13 près du locus du TcR gamma.

III-1.1.4./ Traitement
Traitement prophylactique et curatif des infections opportunistes (antibiotiques, antifongiques). Les épisodes accélérés ne répondent que transitoirement aux corticoïdes, à l'étoposide (contrôle l'activité lymphohistiocytaire), à la splénectomie (pour améliorer la thrombopénie).
La seule approche étiologique est la greffe de moelle osseuse.

III-1.2/ Syndrome de FARQUAHR

III-1.2.1./ Description clinique
La transmission est autosomique récessive. Il s'agit d'une activation dès l'enfance des TCD8+ et des macrophages.
Le début est aspécifique avec fièvre, pâleur, anorexie, irritabilité et ictère.
La phase active est caractérisée par une hépatosplénomégalie (rate énorme), des rashs cutanés persistants, une ascite, une pancytopénie et des atteintes du SNC (signes méningés, convulsions...)
L'évolution, en l'absence de traitement, est fatale en un mois environ par insuffisance hépato-cellulaire et syndrome hémorragique.
Deux formes cliniques ont été décrites : forme précoce à pronostic sévère et forme moins sévère avec tendance à la chronicité. Un syndrome voisin : celui de Chediak Higashi est associé à un albinisme partiel.

III-1.2.2./ Biologie
Infiltration lymphohistiocytaire (T et macrophages activés) de tout le système réticuloendothéhal (foie, rate, moelle, ganglions) et du système nerveux central.
Les signes biologiques augmentent avec la progression de la maladie :
* Taux élevés de TNFa et d'IL1
* Hémophagocytose
* Pancytopénie
* Troubles de la coagulation et hyperfibrinogénémie (sécrétion de l'activateur du plasminogène lors de l'activation de la phagocytose).
* Augmentation des transaminases et de la bilirubine.
* Hypoprotidémie et hyponatrémie.
* Hypertriglycéridémie (libération massive des triglycérides membranaires des érythrocytes lors de l'érythrophagocytose)
* Lymphopénie T pendant la phase active avec déficit sévère de l'activité NK.

III-1.2.3./ Traitement
Par greffe de moelle osseuse.
L' étoposide en injections lV pendant 3 jours de suite permet une rémission qui est d'autant plus courte et incomplète que la forme de la maladie est sévère.
Si la rémission est complète, on fait un traitement d'entretien par la ciclosporine 8 mg/Kg/j.
Si la rémission est partielle, on associe à l'étoposide pendant 3 à 4 semaines de la ciclosporine et des corticoïdes.
III-1.3/ Syndrome de GRISCELLI

Dans ce syndrome il existe des mutations du gène RAB27A (14q21) dont le produit intervient dans l'exocytose de granules cytolytiques.

III-2. Ataxie télangiectasie ou syndrome de LOUIS-BAR (tableau XII-III)

III-2.1./ Description clinique
Sa fréquence est de 2 à 3 cas pour 100 000 naissances. Elle associe :
* Ataxie cérébelleuse avec dégénérescence diffuse et progressive du cortex cérébelleux qui débute vers 2 ans et qui est due à une absence ou à une grande diminution des cellules de Purkinje
* Télangiéctasies conjonctivales et cutanées
* Infections bronchopulmonaires et ORL à répétition dont la fréquence augmente vers 5-6 ans et qui aboutissent à une insuffisance respiratoire chronique sur dilatation des bronches
* Dégénérescence hypophysaire avec retard de croissance, hypogonadisme et retard pubertaire et fréquemment association à un diabète de type II.
Les troubles moteurs et mentaux augmentent avec l'âge et le décès survient au maximum au cours de la 3ème ou 4ème décennie.
L'évolution est fatale pendant l'adolescence par infections et néoplasies malignes (lymphomes, leucémies, carcinomes, maladie de Hodgkin)

III-2.2./ Biologie
* Déficit lymphocytaire qualitatif et quantitatif s'aggravant avec le temps principalement des T.
* Diminution des IgA sériques surtout, ainsi que des IgE et IgG (IgG2 et IgG4 principalement)
* Augmentation des IgM
* Augmentation des marqueurs carcino-embryonnaires : aFP et ACE
* Diminution de l'excrétion des 17 cétostéroïdes avec augmentation de la FSH.
* Altération de la régulation glycémique.

III-2.3./ Génétique
La transmission est autosomique récessive.
Le gène ATM (11q22-23) code pour la protéine Atm (350kDa) qui appartient à la famille des phosphatidyl inositol 3 kinases (PI3-kinase) impliquée dans la transduction du signal mitogène, le contrôle du cycle cellulaire et la régulation de l'apoptose. Les membres de cette famille ont un domaine commun du côté C-terminal.
Les cellules de ces malades passent rapidement de la phase G, à la phase S sans marquer la pause physiologique qui comprend la période de réparation des anomalies chromosomiques. Les cassures chromosomiques ne sont plus réparées par défaut de réparation de l'ADN et il existe une sensibilité chromosomique anormale aux radiations ionisantes.
A l'examen du caryotype lymphocytaire, on met en évidence des cassures chromosomiques fréquentes avec inversions et translocations touchant les chromosomes 7 et14 principalement ainsi que 1, 2 et 22 (points de cassure préférentiels : 7q35 (TCRb en 7q34), 14q12 (TCRa en 14q11.2 et TCRg en 14q11), 14q32 (chaînes lourdes des Ig en 14q32.3))
Il en résulte une altération progressive des fonctions lymphocytaires.
Le développement d'une néoplasie touchant une population lymphocytaire pourrait être le fait d'une mutation cellulaire dont l'expression est favorisée par des anomalies de réparation de l'ADN.
Il existe aussi une susceptibilité aux cancers notamment du sein (risque X 5 chez les hétérozygotes).
Le diagnostic anténatal est réalisé, sur les villosités choriales ou les amniocytes, par détection d'une fragilité chromosomique anormale associée à des translocations.

III-2.4./ Traitement
Le but est d'améliorer la survie et la qualité de vie en l'absence de thérapie réellement efficace :
* Limitation de l'exposition aux UV ainsi qu'aux radiations artificielles (radiographies, doses éxtrèmement réduites en cas de lymphome)
* Contre indication aux vaccins vivants atténués.
* Traitement antibiotique précoce de toute infection
* Immunoglobulines en cas d'infection
La supplémentation hormonale n'a pas apporté de bénéfice prouvé.

III-3. Syndrome des cassures de NIJMEGEN (tableau XII-III)

Le syndrome des cassures de Nijmegen est une variante de l'ataxie télangiectasie avec des anomalies cellulaires analogues, mais avec une clinique différente. Les patients présentent une microcéphalie, une petite taille et un déficit T beaucoup plus prononcé que dans l'ataxie télangiectasie et un risque accru de cancer (lymphome).
La protéine défectueuse dans cette maladie est la nibrine (Nbs1) de 85kDa qui fait partie d'un complexe protéique avec les molécules hMre11 et hRad50 qui est impliqué dans la réparation des cassures des ADN double brin. Le complexe hMre11-hRad50-nibrine (activités nucléasiques) migre rapidement (30min) vers les cassures de l'ADN où il agit. Les malades présentent un défaut de réponse aux dommages de l'ADN à la phase S.
Le gène NBS1 de la nibrine de la majorité des malades est le siège d'une délétion de 5 paires de bases en 657 du cDNA. Comme les lymphocytes des sujets avec ataxie télangiéctasie, ceux des patients avec syndrome des cassures de Nijmegen ont des inversions et translocations des chromosomes 7 et 14.

III-4. Syndrome de WISKOTT-ALDRICHT (tableau XII-III)

III-4.1./ Description clinique
Ce syndrome se présente comme un eczéma atopique (variable en fonction du temps et des sujets) associé à
-des infections à répétition (bactériennes, mycosiques, virales ou parasitaires : otites purulentes, pneumopathies (dont pneumocystose, infection à HSV, méningites à pneumocoque, méningocoque, haemophilus influenzae)
-un syndrome hémorragique (épistaxis, purpura, hémorragies digestives)
-une néphropathie (protéinurie et hématurie)
L'évolution est caractérisée par une médiane de survie de 5.7 ans. La mort survient surtout par infections, puis à la suite d'hémorragies et enfin par cancers.

III-4.2./ Biologie
Thrombopénie et thrombopathie
Effondrement du taux des IgM avec IgG normales ou basses et IgA augmentées.
Lymphopénie progressive prédominant sur les lymphocytes T (particulièrement les CD8+) avec diminution de la réponse Ac aux Ag de nature et perturbations des réactions d'HSR avec anomalie de la prolifération lymphoblastique in vitro en présence d'antigène ou en culture mixte lymphocytaire.
Défaut du chimiotactisme des macrophages et des cellules dendritiques, mais non des neutrophiles.

III-4.3./ Génétique et mécanisme
La transmission est récessive liée à l'X.
Le gène de la WASP (WA Syndrome Protein) est en cause. Il est situé sur la région proximale du bras court du chromosome X en Xp11.22 et Xp11.23. La WASP, protéine intracellulaire riche en prolines, se combine à l'actine polymérisée et surtout à une protéine G de type rho (CDC42) qui participe à la polymérisation de l'actine et à l'activation des T et B. La WASP s'exprime seulement sur les cellules hématopoïétiques et peut interagir avec les adaptateurs Nick et Grb2 et la tyrosine kinase fyn par l'intermédiaire de leur domaine SH3, ainsi qu'avec la molécule WIP (WASP-Interacting Protein).
La migration des cellules hématopoïétiques se fait mal à cause d'anomalies du fonctionnement du cytosquelette, notamment il y a défaut de formation des filopodes dépendant du couple CDC42-WASP. Il en résulte une incapacité pour les CpAg des tissus de gagner les zones riches en T des organes lymphoïdes et des difficultés pour les précurseurs hématopïétiques de se localiser au niveau des sièges de leur différenciation.
Le gène de la maladie étant identifié le diagnostic anténatal est possible, ainsi que l'identification des sujets porteurs.
Il faut noter une forme atténuée se présentant comme une thrombopénie liée à l'X sans déficit immunitaire qui pourrait être due à une mutation distincte du même gène ou d'un éventuel gène apparenté situé dans la même région du chromosome X.

III-4.4./ Traitement
Les traitements symptomatiques n'ont pas une grande efficacité à long terme.
La splénectomie corrige partiellement la thrombopénie et limite les manifestations hémorragiques.
Le seul traitement étiologique est la greffe de moelle osseuse avec donneur apparenté. Si on ne dispose pas d'un donneur apparenté, on réalise une greffe avec donneur non apparenté si la forme est sévère.
Le succès des greffes augmente avec l'utilisation d'Ac monoclonal anti-CD11a.
Actuellement, on obtient environ 90 % de rémissions complètes.

III-5. Protéinose alvéolaire pulmonaire

Elle est caractérisée par une accumulation de polysaccharides dans les alvéoles qui résulterait d'un défaut de dégradation de ces molécules par les macrophages.
Le gène de la chaîne b (CD131) commune à l'IL3R, l'IL5R et le GM-CSFR est muté.

IV-DEFICITS PRIMITIFS DU SYSTEME COMPLEMENT (tableau XII-V)

Des cas de déficits ont été observés pour tous les composants du complément ainsi que pour les protéines régulatrices. Cependant les déficits les plus importants sont des déficits au niveau de la voie classique du fait de leur association à des auto-immunisations et le déficit en C1 inhibiteur associé à l'oedème angioneurotique. Ces déficits se transmettent le plus souvent selon un mode autosomal récessif, seul le déficit en CI inhibiteur est transmis selon un mode autosomal dominant. Certains déficits se traduisent par des maladies caractéristiques comme l'oedème angioneurotique ou l'hémoglobinurie paroxystique nocturne, alors que d'autres sont associés à des maladies auto-immunes et infectieuses, de nombreux déficits restant asymptomatiques. Les déficits primitifs du système complément sont rares par rapport aux déficits acquis par hypercatabolisme.

IV-1. Déficit en C1 inhibiteur (C1INH) et oedème angioneurotique

Il représente le déficit le plus important (1 sujet sur 150 000) aux conséquences cliniques les plus graves. Le C1inh (478 AA, gène sur le chromosome 11), principal régulateur de la voie classique entraînant une diminution de l'activité du C1r et du C1s, appartient à la famille des sérines protéases inhibitrices dont la synthèse se fait au niveau des hépatocytes et des monocytes.

IV-1.1./ Transmission
La transmission se fait selon un mode autosomal dominant (les hétérozygotes font un oedème angioneurotique). Le déficit en CI inhibiteur peut être acquis notamment au cours des cancers et des maladies auto- immunes.

IV-1.2./ Mécanisme d'action du C1 inhibiteur
* Action au niveau du système complément
* Inhibition de la C1 estérase (blocage de l'action estèrasique du C1r et du C1s)
* Blocage de l'activation de la voie classique par la plasmine
* Action au niveau de la coagulation (inhibition de l'activation du facteur XI via le facteur XII)
* Action au niveau de la fibrinolyse (blocage de la formation de la plasmine)
* Action au niveau de la voie prékallicréine/kallicréine
Le facteur XII active la formation de kallicréine à partir de la prékalllicréine qui agit sur le kininogène pour former de la bradikinine. Le Cl inhibiteur inhibe la formation de kallicréine et de bradikinine.

IV-1.3./ Différents types de la maladie
* Type I : déficit quantitatif (environ 85 % cas, diminution de la concentration en C1 inhibiteur : taux <2 5 % N)
* Type II : déficit qualitatif (environ 15 % cas, concentration en C1 inhibiteur normale, mais diminution de l'activité fonctionnelle)
La distinction entre les différentes formes nécessite la mesure à la fois de la concentration du C1 inhibiteur et de son activité fonctionnelle.

IV-1.4./ Description clinique
Les premières manifestations se révèlent en général dans l'enfance ou l'adolescence, mais les manifestations sont plus nettes vers 20/30 ans.
Les caractéristiques de l'oedème sont similaires à celles de l'oedème de Quincke (oedème circonscrit mou et pâle, non prurigineux, persistant 2 à 3 jours, apparaissant rapidement). Cet oedème est donc un oedème récurrent non associé à de l'urticaire ou à un prurit.
Les oedèmes se manifestent au niveau de la peau (prédominant au niveau de la face et des extrémités), du tractus gastro-intestinal (crises douloureuses abdominales), du tractus respiratoire (oedèmes de la glotte très dangereux par le risque d'asphyxie qui peut être mortel).

IV-1.5./ Modes de déclenchement des crises d'oedèmes
-a- Traumatisme physique ou effort (le plus souvent)
Un traumatisme minime peut suffire à déclencher une crise. Les traumatismes au niveau de la face constituent un danger mortel et toute intervention à ce niveau doit être proscrite en l'absence de traitement préalable. Les crises peuvent être déclenchées notamment par une extraction dentaire ou une anesthésie.
-b- Stress ou anxiété
-c- Facteurs hormonaux
Contraception, puberté (peut déclencher des symptômes sévères bien que le diagnostic se fasse en général pendant la première décade), grossesse.

IV-1.6./ Physiopathologie
Lors d'un traumatisme (cause principale de l'oedème angioneurotique), il y a exposition du sous-endothélium entraînant l'activation du facteur de Hageman (XII) qui active alors la coagulation, la fibrinolyse (activation indirecte de la transformation du plasminogène en plasmine) et le système prékallicréine/kallicréine aboutissant à la formation de bradikinine.
Comme le C1 inhibiteur agit au niveau du système complément en inhibant la C1 estérase et l'activation de la voie classique par la plasmine, son déficit entraîne une consommation accrue du C4 et du C2 (dont les taux sont abaissés alors que les autres composants ont un taux normal). Il y a ainsi libération d'un peptide vasoactif (C2 kinine) issu de l'activation du C2. D'autre part, il y a une augmentation de l'activation de la voie classique par la plasmine.
Comme le C1 inhibiteur intervient aussi au niveau de la voie prékallicréine/kallicréine en inhibant cette voie. Son déficit entraîne une augmentation de la libération de bradikinine responsable d'une vasodilatation par l'intermédiaire du NO.
La libération accrue de C2 kinine et de bradikinine, deux peptides aux propriétés vasodilatatrices importantes sont responsables de la formation des oedèmes par augmentation de la pression hydrostatique au niveau de la veine post-capillaire.

IV-1.7./ Diagnostic biologique
-a- Indirect : dosage du C4 et du C2 qui sont consommés de façon importante pendant les crises d'oedèmes, mais aussi en dehors de ces crises.
-b- Direct : dosage immunochimique et fonctionnel du C1 inhibiteur permettant de faire le diagnostic du type de la maladie.
Il semble qu'il n'y est pas de relation entre le taux de C1 inhibiteur et les manifestations cliniques.

IV-1.8./ Traitement
-a- Perfusion de C1 inhibiteur : on peut apporter de façon temporaire du C1 inhibiteur en cas de traumatisme ou d'intervention chirurgicale.
-b- Androgènes. : Le danazol agit en augmentant la synthèse hépatique de Cl inhibiteur. Ce traitement est efficace chez la plupart des patients.
-c- Antifibrinolytiques : acide tranexamique et acide aminocaproïque.

IV-2. Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

Elle représente la seule hémolyse corpusculaire liée à une augmentation de la susceptibilité des hématies à la lyse par le système complément.

IV-2.1./ Physiopathologie
Cette pathologie liée à un défaut d'expression de certaines protéines membranaires jouant un rôle majeur dans la protection des cellules contre l'action lytique du complément. Ceci entraîne une activation anormale du système complément et une lyse des érythrocytes responsable d'un anémie hémolytique.
Protéines en cause : CD55 ou DAF (Decay accelerating factor) et CD59 ou MIRL (Membrane Inhibitor of Reactive Lyse).
Ce sont des protéines liées à des lipides membranaires présentes sur les polynucléaires, les plaquettes et les érythrocytes. Il y a une atteinte clonale de la cellule souche myéloide.
Ces protéines ont un élément structural commun, elles sont attachées à la membrane par une GPI (Glycosyl Phosphatidyl Inositol) qui confère à cette protéine une grande mobilité latérale. D'autre part les patients atteints d'HPN sont déficients en d'autres protéines GPI au niveau des érythrocytes, mais aussi d'autres cellules hématopoïétiques.

IV-2.2./ Description clinique
Le sujet est jeune (20 à 35 ans) présentant une hémoglobinurie répétitive dans les urines du matin associée à une anémie normochrome normocytaire régénérative, une neutropénie et/ou une thrombopénie. Les manifestations déclenchées fréquemment par intervention chirurgicale, transfusion, grossesse ou traitement martial. On constate aussi une hémosidérinurie avec hémosidéropénie secondaire.
Les complications sont des accidents thromboemboliques (fréquents au niveau de la veine sus-hépatique). Les thromboses représentent une complication majeure en rapport avec des anomalies au niveau des plaquettes : diminution de l'expression CD55/CD59 (corrélation entre le déficit en CD59 sur les plaquettes et la libération plaquettaire de microvésicules proagrégantes) et diminution du nombre des récepteurs de l'urokinase.
D'autres accidents sont des hémorragies, des aplasies médullaires ou des leucémie aiguës.

IV-2.3./ Diagnostic
Les tests fondamentaux permettant le diagnostic de la maladie sont de deux ou trois types :
-a- Tests basés sur la sensibilité accrue des érythrocytes à la lyse par le complément
* test de Ham et Dacie : ce test utilise la sensibilité à l'hémolyse des érythrocytes en sérum frais acidifié (37°C pendant une 30min car l'hémolyse et l'hémoglobinurie dans la maladie surviennent comme une conséquence de la diminution du pH.
* test au sucrose : incubation des hématies en milieu à faible force ionique favorisant la fixation du complément apporté par du sérum frais ABO compatible.
Ces deux tests sont faciles à mettre en oeuvre puisqu'ils ne nécessitent pas de matériel particulier et ils permettent un diagnostic fiable à condition que la population anormale des GR soit suffisamment importante.
-b- Techniques mettant en évidence, par cytométrie en flux, un déficit en protéines liées par le GPI à l'aide d'anticorps monoclonaux dirigés contre CD55 et CD59
Le déficit observé au niveau des érythrocytes est généralement faible comparé à celui observé sur les autres cellules. De ce fait l'analyse du déficit au niveau des polynucléaires est primordial permettant à elle seule de faire le diagnostic. L'analyse des monocytes a peu d'intérêt du fait du faible nombre de cellules.
L'analyse des plaquettes peut avoir un intérêt pour suivre l'évolution de la maladie puisque cette atteinte semble être plus tardive.
-c- Techniques de biologie moléculaire permettant d'étudier le gène PIG A impliqué dans la voie de biosynthèse des GPI.
Ces techniques sont plus coûteuses et nécessitent plus de matériel.

En conclusion. L'analyse des érythrocytes et des polynucléaires est une méthode sensible et spécifique permettant de diagnostiquer l'affection de façon rapide et efficace. Les tests classiques (Ham et Dacie, sucrose) suffisent. Cependant des formes acquises, survenant après aplasie médullaire ou traitements prolongés par immunosuppresseurs, nécessitent des méthodes plus sensibles comme la cytométrie en flux qui permet de détecter des clones anormaux dont la fréquence n'excède pas quelques % (on considère un déficit significatif lorsque le pourcentage des cellules est > 5%). D'autre part, cette technique a l'avantage d'évaluer la population résiduelle normale par rapport au clone déficient. Le clone déficient peut être suivi sur les polynucléaires en cas de transfusions.

IV-2.4./ Traitement
Il s'agit essentiellement d'un traitement symptomatique.
* Tranfusion si l'anémie est très importante
* Antiagrégants plaquettaires et anticoagulants pour le traitement des thromboses.
* Allogreffe de moelle osseusse (seule thérapeutique curative actuelle) dont les indication sont la répétition d'épisodes thrombotiques et les aplasies médullaires sévères.

IV-3. Déficits en protéines de la voie classique (CI, C4, C2)

Ces déficits sont associés dans environ 2/3 des cas à un syndrome lupique ou à une autre maladie auto-immune.

IV-3.1./ Déficits en C2
C'est le déficit le plus fréquent. Il touche environ 1 sujet sur 100. 000 et est associé au lupus érythémateux disséminé (environ 5,9 % des sujets porteurs d'un LED sont hétérozygotes pour le déficit en C2, la moitié des cas de déficits hétérozygotes en C2 sont asymptomatiques et l'autre moitié est associée à une maladie auto-immune (LED, cryoglobuline, nombreuses autres maladies à complexes immuns...).

IV-3.2./ Déficits en C1/C4
Ces déficits semblent aussi liés au LED et bien que très rares seraient associés à des manifestations cliniques plus sévères.
Au niveau du gène C4, il y a deux gènes C4A et le C4B colocalisés au niveau des gènes des antigènes de classe III du système majeur d'histocompatibilité. Le déficit en C4A est associé au lupus car cette protéine joue un rôle très important dans l'élimination des CI. On retrouve le déficit en C4 dans d'autres maladies auto-immunes comme le Goujerot Sjögren.
L'association des déficits de la voie classique aux maladies auto-immunes est corrélée à la fonction de la voie classique dans l'élimination des CI par l'intermédiaire du CR1. En effet, l'intervention des composants du début de la voie classique est particulièrement critique dans l'élimination des CI. La fixation du C3b au sein des CI modifie leurs propriétés physicochimiques et favorise leur solubilisation. De plus, la densité des récepteurs du C3b à la surface des érythrocytes est diminuée chez les patients atteints de LED ainsi que celle des récepteurs des fragments Fc. Les composants du complément, notamment le C3b, attachés aux CI solubles permettent leur transport, leur ingestion et leur dégradation par des cellules portant le récepteur correspondant pour le complément. En cas de déficit de la voie classique, ce mécanisme est inefficace entraînant le dépôt des CI au niveau des tissus. L'accumulation des CI active les phagocytes provoquant une inflammation et des lésions locales dans les tissus.

IV-3.3./ LED et déficits en composants du C
Outre l'âge précoce de survenue du LED, il existe des particularités propres aux LED survenant lors de déficits génétiques du système complément.
Les signes cutanés sont fréquents sous forme de lésions étendues et photosensibles. L'aspect discoïde apparaît plus important que dans le
LED classique.
Les manifestations articulaires, l'alopécie et les ulcères buccaux ont la même fréquence dans les deux types de LED.
Les lésions pleuropéricardiques et neurologiques semblent moins fréquentes dans le LED associé à un déficit du système complément.
Le taux d'anticorps antinucléaires est peu élevé et les anticorps antiADNn sont plus souvent absents dans la forme associée au déficit en C.

IV-4. Déficits en protéines de la voie alterne

Les déficits de la voie alterne sont beaucoup moins fréquents que les déficits de la voie classique.

IV-4.1./ Déficits en C3
L'incidence de ce déficit est faible, mais le C3 a de multiples activités et sa position au départ de la voie alterne et centrale à la jonction de la voie classique et de la voie alterne explique l'importance de son absence.
Le déficit en C3 est associé a des infections à germes pyogènes. Ces sujets vont présenter des infections récidivantes et notamment des infections à Neisseria.
Par ailleurs, ce déficit peut être associé à des maladies auto-immunes (relation avec le rôle du C3b dans la clearance des CI).

IV-4.2./ Déficits en properdine, facteur B et D
La properdine exalte l'activité de la voie alterne et son déficit, comme celui des facteurs B et D, entraîne une augmentation de la susceptibilité aux germes pyogènes et notamment à Neiseria. Par contre, ce déficit n'est pas associé à des maladies à CI.

IV-4.3./ Déficits en facteurs H et I
Ces déficits s'accompagnent d'un syndrome similaire au déficit en C3, car du fait de l'absence de contrôle de la voie alterne du complément, on obtient des taux très bas de C par hypercatabolisme.

IV-5. Déficits en l'un des composants terminaux de la voie commune C5/C6/C7/C8 ou C9

Les sujets déficitaires en C5, C6, C7 ou C8 vont présenter des infections répétées et sévères à N. Meningitidis et Gonorrhoae et à moindre degré par le pneumocoque chez environ la moitié des sujets déficitaires.
L'opsonisation et la phagocytose liées au C3 sont normales, mais il y a une diminution de l'activité bactéricide du sérum. Ceci montre l'importance de la phase lytique dans la défense contre ces micro-organismes.
Le déficit en C9 commun au Japon est asymptomatique sans doute parce que le complexe C5/C8 possède déjà un certain degré d'activité lytique.

V-DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS LIES AUX POLYNUCLEAIRES NEUTROPHILES (tableau XII-VI)

Les polynucléaires neutrophiles (PN) sont les premiers leucocytes à arriver au niveau du foyer inflammatoire. Différentes propriétés caractérisent ces cellules :
* fonction de déplacement sous l'influence de molécules chimiotactiques
* fonction d'adhérence aux cellules et à la matrice conjonctive tissulaire par l'intermédiaire de molécules d'adhésion
* fonction de phagocytose vis-à-vis de nombreuses particules telles que des bactéries. Les PN possèdent des récepteurs membranaires pour le C3b ainsi que pour le fragment Fc des IgG (opsonisation des bactéries par le complément ou les IgG). Une fois la particule phagocytée, le PN activé dispose de nombreuses enzymes (lysozyme, myéloperoxydase) et produit des radicaux oxygénés (suite à l' « explosion oxydative ») permettant la destruction de la plupart des micro-organismes.
Différents déficits primitifs touchant certaines fonctions des PN ont été décrits.

V-1. Granulomatose septique chronique de Good

La granulomatose septique chronique est une maladie provoquée par un déficit en NADPH oxydase, système enzymatique impliqué dans la production d'anions superoxydes O2- par la réaction suivante :
NADPH + 2 02 donne NADP+ + 2 02- + H+
Le déficit en 02- rend la cellule totalement incapable de détruire les micro-organismes ingérés.
Etant donné que la NADPH oxydase est constituée de nombreux composants, le phénotype de la granulomatose septique chronique peut résulter de différentes anomalies génétiques affectant l'un ou l'autre de ces composants. La prévalence de cette maladie est faible (1/1.000.000), mais elle a contribué à la connaissance du métabolisme oxydatif des PN.

V-1.1./ Description clinique
Les premiers symptômes surviennent très tôt (75% dans la première année de vie et 90% avant le deuxième anniversaire), plus rarement au cours de l'adolescence et exceptionnellement à l'âge adulte. Les manifestations sont similaires quel que soit l'âge ou l'anomalie moléculaire.
Le tableau est dominé par des infections bactériennes (bactéries catalase+ (S. aureus), entérobactéhes Gram- .et aspergillus) à répétition du revêtement cutané, des ganglions (adénites suppurées), des poumons (pneumonies ou abcès pulmonaires), de l'os (ostéomyélites) et du foie (abcès hépatiques récidivants). Septicémies et méningites sont moins fréquentes.
Une hépatomégalie et une polyadénopathie sont presque constantes.
La résolution incomplète de la réaction inflammatoire et la stimulation chronique des lymphocytes T CD4+ contribuent à la formation de granulomes caractérisés par la collection de cellules phagocytaires et de cellules géantes chargées de lipides. Ces granulomes sont de localisations très diverses et peuvent parfois être responsables d'obstruction des tractus génito-urinaires ou digestifs (pylore).

V-1.2./ Bases moléculaires et mode de transmission de la granulomatose septique chronique
La NADPH oxydase est composée de quatre constituants (tableau XII-VII) qui s'assemblent sous l'effet d'un stimulus lors de l'explosion respiratoire :
* deux sous-unités membranaires du cytochrome b558 : chaîne a de 91 kDa (gp91-phox, phox étant l'abréviation de phagocyte oxidase) et chaîne b de 22 kDa (p22-phox))
* deux protéines cytosoliques : p47 (p47-phox) et protéine p67) (p67-phox
Le déficit en gp91-phox est le plus courant (55%) et est transmis selon le mode récessif lié à l'X (X-CGD). La X-CGD a été, en 1986, la première maladie monogénique à gène initialement inconnu à bénéficier de la « génétique inverse » (clonage positionnel orienté). Le gène coupable a été identifié sur le bras court du chromosome X (Xp 21.1). Il existe plusieurs mutations dans quatre domaines de la gp91-phox, la plus fréquente étant une mutation non-sens.
Les autres déficits sont transmis selon le mode autosomique récessif. Le déficit en p47-phox (gène 7q11.23) est le second en terme de fréquence (33%). Viennent ensuite, à fréquence égale, les déficits en p22-phox (5%) (locus morbide localisé sur le chromosome 16 : 16q24), et le déficit en p67-phox (gène 1q25).

V-1.3./ Diagnostic biologique
V-1.3.1./ Eléments d'orientation
Polynucléose neutrophile, anémie, hypergammaglobulinémie, VS et protéines de l'inflammation augmentées.
V-1.3.2./ Diagnostic de certitude
-a- Test au NitroBleu de Tétrazolium (NBT)
Test de dépistage le plus couramment utilisé, basé sur l'étude de la réduction du NBT au cours de la phagocytose de particules de latex. Les PN sont activés et 1'02- généré réduit le NBT jaune en formazan bleu qui précipite sur les cellules activées (pigment bleu-violet). Ceci est observé en microscopie optique. Lorsque les cellules génèrent peu ou pas d'02- , cas de la GSC, elles restent incolores et le test NBT est négatif. Ce test est simple, sensible et spécifique et, bien conduit, permet de détecter tous les patients atteints de GSC, et même l'état de porteur dans les cas de transmission liée à l'X. Ce test a aussi été utilisé pour le diagnostic prénatal sur sang foetal.
-b- Test de chimioluminescence
Il s'agit d'un test très sensible mais non spécifique. L'explosion respiratoire des PN stimulés aboutit à la génération de radicaux oxygène instables réagissant avec des substrats tels que le luminol pour former des intermédiaires instables qui retournent à l'état fondamental par émission d'énergie lumineuse mesurable par un compteur à scintillation. Les cellules déficitaires de la granulomatose septique chronique ne produisent pas de chimiluminescence.
-c- Analyse quantitative de 1'02- formé
La détermination spécifique de l'intégrité de la NADPH oxydase peut être menée par l'analyse quantitative de 1'02- formé suite à un stimulus de phagocytose particulaire ou soluble.
-d- Autres tests
Le type de granulomatose septique chronique peut être précisé par analyse spectrale du cytochrome b558 (constituant de la NADPH oxydase). La présence ou l'absence de ses composants peut être analysée par Western-blot. Les ARN, peuvent être analysés par Northern-blot.
Les gènes responsables ont été clonés.

V-1.4./ Traitement
La prévention des infections est primordiale, grâce à une antibioprophylaxie éventuellement associée à un antifongique.
En cas d"infection, une antibiothérapie agressive doit être mise en place après identification du germe responsable.
Des greffes de moelle allogéniques ont été tentées avec plus ou moins de succès.
Le traitement par l'interféron g apporte une diminution de la fréquence des infections.
C'est la thérapie génique qui suscite de nombreux espoirs.

V-2. Déficit en molécules d'adhésion leucocytaires (DAL)

Les intégrines leucocytaires sont des molécules participant à l'adhésion des cellules phagocytaires, à leur migration à travers les parois vasculaires et à l'ingestion des bactéries opsonisées. Si ces intégrines font défaut, les phagocytes ne peuvent atteindre les foyers infectieux pour ingérer et détruire les agents pathogènes.

V-2.1./ Description clinique
Les enfants atteints présentent des infections sans pus (S. aureus, E.coli et autres bacilles Gram) récidivantes cutanées, périanales, pulmonaires, stomatologiques chroniques (gingivo-stomatite, une péri-odontite). La chute tardive du cordon ombilical est très évocatrice.

V-2.2./ Diagnostic biologique
* polynucléose parfois importante (50 000 à 1 00 000 /ml),
* défaut d'adhésionn : incapacité des cellules de se lier in vitro à une couche de cellules endothéliales, de s'agréger entre elles ou de migrer en réponse à un gradient de formyl-peptide ou de C5,
* déficit d'expression membranaire des intégrines de la famille b2, mesuré à l'aide d'anticorps monoclonaux (cytométrie en flux) dirigés contre les différentes sous-unités (permet le dépistage des sujets porteurs et le diagnostic anténatal).

V-2.3./ Bases moléculaires et mode de transmission
* DAL de type I
Il s'agit d'une affection rare transmise sur le mode autosomique récessif.
La maladie est liée à l'absence d'une glycoprotéine membranaire de la famille des intégrines. Ces intégrines sont composées de 2 chaînes a et b. La chaîne b identique au sein d'une sous- famille d'intégrines s'associe à différentes chaînes a.
Le DAL est dû à un déficit de la sous-unité b2, provoquant un déficit des 3 intégrines ayant une chaîne b2 : LFA1 (CD11/CD18) impliquée dans l'adhésion des cellules aux autres cellules immunitaires et à l'endothélium vasculaire, CR3 (CD11b /C18) récepteur de C3b et (CD11c/CD18)
Les 3 sous-familles sont exprimées sur les monocytes, macrophages, PN et cellules NK, tandis que seule l'intégrine LFA1 est exprimée sur les lymphocytes T et B.
De nombreuses mutations ont été localisées sur le chromosome 21 (2lq22.3). Deux phénotypes ont été identifiés :
- un sévère, avec mort pendant l'enfance et CD11a/CD18 indétectables
- un modéré, avec survie jusqu'à l'âge adulte avec CD11a/CD18 (expression 3 à 10 % de la normale).
* DAL de type II
Le déficit en molécule d'adhésion leucocytaire à l'endothélium vasculaire est dû à une anomalie de la fucosyl-tranférase qui entraîne l'absence de résidus fucosylés sur les glycoprotéines dont les sélectines E (CD62E) et P (CD62P) du Sialyl-Lewis X, ligand des sélectines

V-2.4./ Traitement
* Faire une prophylaxie par les antibiotiques et des soins dentaires appropriés.
* En cas d'infections, réaliser une antibiothérapie par voie parentérale.
* La greffe de moelle osseuse est à envisager systématiquement, car donnant de bons résultats
* Les espoirs vont vers la thérapie génique

V-3. Déficit en myéloperoxydase

La myéloperoxydase des PN catalyse la formation d'ions hypochlorites (OCl-) à partir de chlore et d'H202. A son tour, OCl- va donner naissance à des dérivés toxiques et peut aussi activer diverses enzymes (collagénases). Le déficit en myéloperoxydase est le plus fréquent des déficits congénitaux touchant les PN (un individu sur 2000 à 4000).

V-3.1./ Description clinique
Paradoxalement, les patients atteints de ce déficit souffrent peu ou pas d'infections sévères, sauf dans de rares cas de diabète sucré. Ceci est probablement dû à l'existence d'un autre système bactéricide indépendant de la MPO.

V-3.2./ Diagnostic biologique
Le déficit en MPO peut être mis en évidence par les techniques de colorations cytochimiques et marquage immunologique de MPO (cytométrie en flux) sur sang périphérique.

V-3.3./ Bases moléculaires et mode de transmission
Le gène codant pour la MPO est situé sur le chromosome 17. Il existerait à la fois des défauts pré-traductionnels et post-traductionnels.
La transmission est autosomique récessive.

V-3.4./ Traitement
Le traitement préventif ou curatif n'est instauré qu'en cas d'infection.

V-4. Déficit en glucose 6-phosphate déhydrogénase

Les leucocytes de ces malades ont un défaut de leur fonction de bactéricidie et un sensibilité aux infections.

V-5. Neutropénies chroniques congénitales

Ce sont des affections variées où les cellules myéloïdes présentent un défaut de multiplication, de différenciation ou d'exportation.
La neutropénie cyclique est une forme particulière dans laquelle la chute du nombre des PN se reproduit toutes les 3 à 4 semaines avec en même temps infections cutanées et péri-orificielles.
Le traitement peut faire appel à des injections de G-CSF.

V-6. Syndrome des leucocytes paresseux

Les leucocytes de ces malades présentent un défaut de leur chimiotactisme et de leur mobilité associé à des anomalies des filaments d'actine.

VI-CONCLUSION

Les déficits primitifs sont très divers, certains sont liés au chromosome X (figure XII-2) et d'autres ont une transmission autosomale. Certains syndromes sont phénotypiquement voisins, mais différents du point de vue génétique (tableau XII-VIII). Le tableau XII-IX résume les localisations chromosomiques des anomalies responsables des déficits de l'immunité. Malgré leur rareté, ces syndromes ont permis une meilleure compréhension du fonctionnement du système immunitaire.

B/ SYNDROMES D'IMMUNODEFICIENCE SECONDAIRE :
SYNDROME D'IMMUNODEFICIT ACQUIS (SIDA)

Les défits secondaires peuvent survenir
* soit après absorption de subtances agressives pour le système immunitaire, comme les médicaments immunosuppresseurs,
* soit chez des sujets porteurs de cancers, principalement ceux qui touchent le système immunitaire,
* soit après carences alimentaires et dénutrition,
* soit après certaines infections notamment virales. La plus grave de ces infections est celle par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
Le Syndrome d'Immunodéficit Acquis (SIDA) a été isolé, en 1981, comme une maladie caractérisée par une chute du nombre des CD4+ accompagnée d'infections. Les infections les plus précoces sont les candidoses (muguet) et des herpes péri-orificiels. Peuvent également apparaître une tuberculose, des lymphomes à cellules B et une forme grave de sarcome de Kaposi (tumeur des cellules endothéliales des vaisseaux s'exprimant sous l'aspect de petites tumeurs sous-cutanées violacées). Plus tardivement, il est possible que s'installent des pneumonies à Pneumocystis carinii, des infections par cytomégalovirus, par Mycobacterium avium, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium.... Les atteintes du système nerveux ne sont pas rares.
L'affection est à transmission transmuqueuse (contacts sexuels) et parentérale (transfusions et drogues). En 1983, le virus (VIH : virus de l'immunodéficit acquis) est isolé et identifié, il en existe 2 types VIH 1 et 2. L'infection par le VIH a maintenant une répartition pandémique et le VIH1 est le type le plus répandu.
La croissance du virus et la réponse immune contre cet agent pathogène expliquent les particularités du SIDA. De nombreux virus causent une infection aiguë, mais limitée, qui induit une immunité protectrice de longue durée. D'autres, comme les virus herpès donnent une infection latente contrôlée sans disparition du virus. L'infection par le VIH conduit aussi à une immunité, mais exceptionnellement capable d'éliminer le virus.
L'infection initiale par le VIH s'installe par le contact avec des liquides biologiques provenant d'un sujet infecté : transmission sexuelle et par les injections (usage thérapeutique de sang ou de dérivés du sang et aiguilles contaminées utilisées pour l'injection de drogue). Le virus peut aussi se transmettre d'une mère infectée à son enfant lors de l'accouchement ou par le lait maternel. Le virus est soit transporté par les cellules CD4+ infectées (T surtout, macrophages, cellules dendritiques : les macrophages et les cellules dendritiques représentent un réservoir important du virus, en même temps qu'un véhicule disséminant le virus dans les autres tissus tels que le cerveau) ou parfois à l'état libre dans le sang, le sperme, le liquide vaginal ou le lait.
Le VIH, transmis par voie sexuelle, infecte (une faible quantité est suffisante) tout d'abord les celIules dendritiques des muqueuses (ces cellules sont la porte d'entrée du virus), puis une forte réplication du virus a lieu, permettant sa dissémination rapide dans les organes lymphoïdes. Après quelques semaines, une réponse immune humorale et cellulaire apparaît qui provoque une chute de la virémie (pouvant aller jusqu'à 1.000 fois). S'installe alors une infection chronique et asymptomatique qui dure en moyenne dix ans (3 à 15 ans, parfois plus et rarement sans limite). La charge virale reste stable et faible pendant la phase asymptomatique malgré une intense réplication du virus.
L'infection aiguë par le VIH est caractérisée par l'apparition transitoire de fièvre, d'adénopathies, de rashs cutanés et éventuellement d'atteintes méningées, avec présence abondante de virus dans le sang et une chute marquée du nombre de cellules TCD4+ circulantes. Cette phase initiale est suivie chez pratiquement tous les patients par une production d'anticorps neutralisants (séroconversion) et de cellules T CD8+ qui lysent les cellules syngéniques infectées par le VIH. Cela entraîne une forte réduction de la virémie et une remontée du nombre de cellules T CD4+. La période asymptomatique qui suit, n'est cependant pas totalement silencieuse, car on observe un déclin progressif des fonctions et du nombre des cellules T CD4+, pouvant aller jusqu'à ce que le patient n'ait que de rares cellules T CD4+. Le SIDA apparaît au moment d'une part de l'effondrement du nombre de lymphocytes CD4+ et de la réponse CD8+ antivirale, et d'autre part de l'augmentation de la virémie.

I-VIRUS DE L'IMMUNODEFICIT ACQUIS (VIH)

Le VIH est un rétrovirus du groupe des lentivirus (du latin lentus pour lent, à cause du type d'évolution de la maladie) muni d'une enveloppe et qui infecte les cellules CD4+ (T, macrophages et cellules dendritiques) car son récepteur principal est le CD4. Les co-récepteurs sont les récepteurs des cytokines CXCR4 et/ou CCR5 (d'autres co-récepteurs de types récepteurs des chémokines ont été mis en cause).

I-1. Classifications

I-1.1./ Selon le tropisme
Ces récepteurs permettent de diviser les isolats de VIH en 2 groupes : les lymphotropes qui pénètrent dans les TCD4+ grâce à CXCR4 et les monocytotropes qui parasitent monocytes/macrophages et cellules dendritiques par l'intermédiaire de CCR5. La contamination entre individus se fait par les isolats utilisant CCR5, car les macrophages peuvent être infectés par les virus monocytotropes et les cellules dendritiques immatures par les 2 isolats, mais seuls les virus utilisant la porte d'entrée CCR5 ont la faculté d'entraîner la production de VIH (les cellules dendritiques matures ne peuvent produire aucun des 2 types de VIH). Les virus des sujets asymptomatiques sont surtout des monocytotropes. L'émergeance de souches lymphotropes est corrélée avec une accélération de la progression de la maladie. CCR2b serait le co-récepteur d'un petit nombre de souches de HIV. Un 3ème type rare d'isolat est double : lympho et monocytotrope. Il peut, par conséquent, utiliser comme co-récepteurs CXCR4 ou CCR5.

I-1.2./ Selon la production de syncytium
Les HIV étaient initialement classés en inducteurs de syncytium (IS) utilisant CXCR4 (souches nommées R5 HIV1) et en non inducteurs de syncytium (NIS) utilisant CCR5 (souches nommées X4 HIV1), selon leur capacité à provoquer la constitution de syncytiums à partir de lignées néoplasiques. Les souches IS se trouvent dans les stades progressifs ou tardifs de l'infection et les souches NIS à tous les stades. La plupart des isolats primaires ont la faculté d'employer CXCR4 et CCR5, on les nomme R5X4 HIV1.
La concordance entre les deux classifications est très imparfaite.

I-2. Constitution et réplication

Chaque particule virale (figure XII-3a) possède deux copies d'ARN qui, dans la cellule infectée, sont transcrites en ADN qui s'intègre au génome de cette cellule. Ensuite, les ARN transcrits à partir de cet ADN sont d'une part des ARNm qui dirigent la synthèse des protéines virales et d'autre part des ARN qui formeront le génome des nouvelles particules virales ou virions. Ceux-ci quittent la cellule par bourgeonnement de la membrane plasmique qui va former une enveloppe autour d'eux. Cette enveloppe porte des Ag de la cellule, notamment en quantités importantes des molécules de classe II HLA-DR.
La particule virale contient plusieurs exemplaires de la transcriptase inverse, de l'intégrase et la protéase qui sont des enzymes enfermées dans la capside virale.
Le VIH entre dans les cellules au moyen d'un complexe formé de deux glycoprotéines virales associées de manière non-covalente, la gp120 et la gp41, présentes sur l'enveloppe du virion. La portion gp120 de ce complexe glycoprotéique se lie avec une forte affinité au CD4 à la surface de la cellule cible. Le composant gp4l permet alors la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane plasmique et l'entrée dans le cytoplasme du génome viral et des protéines associées. Le virus ne peut pénétrer que s'il utilise en même temps le co-récepteur CXCR4 ou CCR5. Ces co-récepteurs se lient au complexe glycoprotéique après que celui-ci ait fixé le CD4. C'est donc l'association trimoléculaire complexe glycoprotéique-CD4-récepteur de chémokines qui permet la fusion des membranes et l'injection du contenu du virus dans la cellule (figure XII- 3b). Le domaine N-terminale de CCR5 est la portion la plus importante pour la liaison au complexe glycoprotéique, c'est la seconde boucle extracellulaire de CXCR4 qui a cette importance.
La transcriptase inverse du virus, après pénétration dans la cellule va y transcrire l'ARN viral en une copie d'ADN complémentaire (ADNc). Cet ADNc viral s'intègre alors dans le génome cellulaire au moyen de l'intégrase virale entrée dans la cellule avec l'ARN viral. L'ADNc intégré (provirus) qui est constitué par 9 gènes, comprend de longues séquences terminales répétées (LTR = Long Terminal Repeat) nécessaires pour l'intégration du provirus dans l'ADN de la cellule et qui contiennent les sites de liaison avec les protéines régulatrices qui vont contrôler l'expression des gènes viraux. Le génome du VIH est fait de trois gènes principaux : gag, pol et env. Le gène gag code pour des protéines de structure formant la nucléocapside. Le gène pol contrôle les enzymes impliquées dans la réplication et l'intégration du virus. Le gène env est responsable de la synthèse des glycoprotéines d'enveloppe gp160. Les ARNm de gag, pol et env sont transcrits pour donner de longues chaînes polypeptidiques qui seront ensuite clivées en protéines fonctionnelles par une protéase virale (aussi codée par pol) pour les produits de gag et pol et par une protéase de la cellule infectée pour ceux de env. La gp160, est ainsi découpée en gp12O et gp41 qui restent liés à l'enveloppe virale.
La réplication du virus dépend de l'interaction entre des facteurs du virus et des facteurs de l'hôte. Ainsi, des protéines (Vif, Tat, Rev, Vpr, Vpu, et Nef) codées par des gènes régulateurs du virus (figure XII-4) qui agissent sur des produits de gènes de l'hôte au bénéfice du virus : Rev agit avec crm1,Vpu avec bTrCP, Tat avec cycline T... . Dans la cellule T CD4+ infectée, les particules virales infectieuses sont produites à partir du provirus si la cellule est activée. Cette activation induit alors l'expression du facteur de transcription NF-KB qui se lie à des promoteurs dans l'ADN cellulaire et dans le LTR viral, initiant la transcription de l'ARN viral par l'ARN-polymérase cellulaire. Après épissage, ce transcrit donne des ARNm pour plusieurs protéines de régulation.
Les gènes tat et rev codent pour les protéines Tat et Rev qui initient la réplication virale dans les cellules CD4+ activées.
La protéine Tat (régulateur de transcription) après liaison à la région activatrice de transcription (TAR) du LTR, augmente fortement la transcription du génome viral et en se liant aux ARN transcrits, les stabilise sous une forme qui peut être traduite. Cette protéine est un des facteurs pathogènes les plus importants du VIH.
La protéine Rev s'associe aux ARN transcrits du VIH et les transporte dans le cytosol.
Au début du cycle infectieux, la concentration de Rev est basse, le transcrit est retenu dans le noyau où il subit 2 épissages, puis il est transporté hors du noyau lentement. Des ARN messagers sont ainsi produits et codent pour les protéines de régulation telles que Tat, nécessaires pour la réplication virale.
Plus tard, lorsque la concentration de Rev a augmenté, les transcrits sont rapidement exportés dans le cytoplasme sous forme non encore épissée ou après un seul épissage. Dans les premiers stades, Tat est nécessaire pour faire de multiples transcrits du génome proviral (les transcrits viraux de tat doivent aussi subir deux épissages). Aux stades plus tardifs, les composants structuraux de la nucléocapside et de l'enveloppe doivent être produits de même que la transcriptase inverse, l'intégrase et la protéase du virus. Des transcrits complets, non épissés, doivent aussi être exportés pour être emballés dans les nucléocapsides pour constituer, après bourgeonnement, de nouvelles particules infectieuses de virus. Donc, les transcrits épissés codent pour les protéines de structure et les enzymes du virus, et les transcrits non-épissés pour l'ARN génomique viral.
Dans les cellules dendritiques, au point de pénétration de certaines souches de virus, s'il existe des TCD4+, l'interaction entre ces 2 types cellulaires aboutit à la constitution de syncytiums qui sont le siège d'une énorme réplication virale, vraisemblablement en rapport avec une synergie entre les facteurs d'activation NF-kB (cellules dendritiques) et SP1 (lymphocytes T).

II-PERTE DE COMPETENCE IMMUNOLOGIQUE DES SUJETS INFECTES

Au bout de plusieures années, le patient perd sa compétence immunitaire. Plusieurs mécanismes participent à la réduction de l'efficacité du système immunitaire pendant la phase aiguë, puis par la suite dans sa lutte contre l'infection par le VIH.
* Le virus détruit les cellules de l'immunité, notamment les TCD4+:
* Etant donné qu'ils doivent s'échapper des cellules en bourgeonnant, les virus enveloppés ont une capacité immédiatement destructrice des cellules CD4+ qui les produisent. Celle-ci est bien moins importante que celle d'autres types de virus dont le pouvoir pathogène est principalement en rapport avec leur capacité de lyse des cellules qu'ils infectent.
* La molécule Tat est essentielle pour la réplication du virus et également très importe dans l'activité pathogène du virus. Tat qui est sécrétée par les cellules infectées en utilisant un processus non-classique (molécule dépourvue de séquence signal de sécrétion), a une activité cytotoxique sur les T (inducteur d'apoptose), mais aussi sur les neurones. Elle inhibe également l'activité lytique des NK. Ces propriétés dépendent de son pouvoir de blocage des canaux calciques de type L.
* Les cellules T CD4+ infectées sont tuées par la liaison du CD4+ à la gpl20 du virus qui déclenche l'apoptose de la cellule, surtout s'il s'agit de CD4+ mémoire.
* Les CD8+ peuvent aussi être détruits. Ainsi dans l'infection des singes par le VIS, le Nef induit l'expression de fas L sur les CD4+ infectés et sa liaison avec le fas des CD8+ provoque l'apoptose de ces derniers. En plus, les CD8+, surtout lors de l'infection aiguë, expriment le CD4, ce qui les rend sensibles aux mêmes mécanismes destructeurs que les TCD4+.
* Bien que ne produisant pas de virus, les cellules dendritiques folliculaires disparaissent lors de la phase aiguë.
* Le virus peut empêcher la production normale des cellules T : il détruit les thymocytes CD4+CD8+ et il peut s'en prendre aux précurseurs hématopoïétiques de la moelle, notamment les CD34+.
* La présentation des peptides viraux se fait mal.
* La membrane du virus (qui est issue de la membrane plasmique) porte les HLA-DR abritant des peptides viraux, mais pas les HLA-DP et DQ. Les TcR des TCD4+ antivirus vont donc se lier aux virus, mais ne recevront aucune costimulation. La conséquence est une tolérance spécifique (anergie, apopoptose ...).
* La molécule Nef entraîne un défaut d'expression des Ag de classe II et I par perturbation de leur trafic intracellulaire. Donc, la présentation des Ag viraux aux CD4+ sera en défaut et les cellules cibles résisteront à la cytotoxicité des CD8+.
* La molécule Vpu du VIH1 (son gène n'exite pas chez VIH2 et VIS) induit une dégradation des molécules de classe I néosynthétisées et par conséquent une résistance aux CD8+.
* Le virus échappe aux Ac neutralisants et aux cellules T par mutations portant sur les Ag de surface ou par leur hyperglycosylation.
La rapidité de la réplication du virus contribue à produire un taux de mutations très élevé qui donnent naissance aux nombreux variants du VIH qui apparaissent chez le même patient au cours de l'infection. La réplication du génome rétroviral passe par deux étapes propices aux erreurs. La transcriptase inverse ne dispose pas du mécanisme correcteur associé aux ADN-polymérases aussi, la copie en ADN des ARN génomiques des rétrovirus est entachée d'erreurs. De plus, la transcription de l'ADN proviral en copies d'ARN par l'ARN-polymérase cellulaire peut être approximative. Comme un Ag est constitué par des peptides immunodominants qui sont produits par protéolyse, puis présentés aux lymphocytes T, la réponse cellulaire est spécifique de ces peptides. Des mutations pourront empêcher la production de peptides convenables capables d'être présentés. En plus, les produits spécifiques de la réponse immune contre le virus non-muté ne reconnaîtront plus le virus muté.
* La réponse immune contre le virus, surtout les CD8+, peut aussi participer à la destruction des cellules de l'immunité hébergeant le virus.
Cependant, ces TCD8+ représentent l'une des armes immunologiques majeures contre le virus. Les cellules T CD8+ spécifiques des cellules infectées par le VIH sont, par exemple, présentes autour des zones de la pulpe blanche de la rate des sujets contaminés, ce qui montre que la pulpe blanche de la rate est un des lieux où se passent à la fois la réplication du VIH dans les cellules CD4+ infectées et l'élimination par les cellules CD8+ cytotoxiques des cellules infectées. Le résultat est un bouleversement progressif de l'architecture lymphoïde, conduisant à la disparition des follicules lymphoïdes.

La figure XII-5a résume le rôle pathogène du VIH et de ses constituants.

III-REPONSE IMMUNE

L'infection par le VIH induit une réponse immune qui contrôle la production du virus, mais ne peut habituellement l'éliminer. Des Ac neutralisants antivirus et des cellules cytotoxiques T CD8+ et des cellules CD4 +TH1 répondant spécifiquement contre les cellules infectées sont associées à une baisse du taux de virus détectable rapidement après le début de l'infection. Les patients atteints de SIDA ont tendance à produire des cytokines de TH2, alors que les sujets infectés, mais en bonne santé, ont une polarisation dans le sens TH1 qui est un des supports de l'immunité cellulaire. Au cours de la phase asymptomatique prolongée, le virus infectieux est présent à un taux relativement bas dans le sang périphérique des sujets infectés, mais il se réplique de manière persistante dans les organes lymphoïdes (la charge virale la plus élevée se situe dans les ganglions lymphatiques). Durant cette période, le nombre de cellules T CD4+ décroît progressivement, bien que les taux d'anticorps et de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dirigés contre le virus restent élevés. Par la suite, les taux d'anticorps et de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques pour le VIH chutent aussi, et progressivement le nombre de particules infectieuses de VIH augmentent dans le sang périphérique.
Les CD8+ contrôlent le virus par leur activité cytotoxique, mais également par des molécules à activité antivirale comme le CAF et les b chémokines (ces dernières sont avec les granzymes et la perforine dans les granules secondaires) dont les récepteurs sont aussi les co-récepteurs du VIH. La chute progressive des cellules de l'immunité serait due soit à un épuisement de la production de ces cellules sans cesse détruites massivement à la périphérie, soit à une destruction modérée associée à un renouvellement faible. La figure XII-5b (d'après Fleury S. et coll.1999) montre que le nombre des cellules mémoires et des cellules activée CD4+ et CD8+ reste longtemps inchangé alors que le nombre des T naifs (donc néoformés) chute précocement. C'est donc le second mécanisme qui serait majoritaire.
Alors que la plupart des sujets infectés par le VIH développe un SIDA, puis meurt d'infections opportunistes ou de cancer, un faible pourcentage de sujets d'une part contrôle l'infection qui reste stable et d'autre part ne fait pas de maladie patente ou très tardivement. Ces sujets ont des anticorps contre beaucoup des protéines du VIH et des CD4+TH1 et CD8+ anticellules infectées par le VIH. Les TH1 (produisant IFNg et b chémokines) anti-Gag paraissent très importants chez ces malades. Ils possèdent des gènes HLA I ou II qui permettent d'obtenir une réponse immune protectrice maximale. En revanche, les HLA B35 ou HLA Cw4 sont associés à une progression rapide de l'infection.
Un second groupe comprend des sujets fortement exposés au VIH, mais qui restent indemnes de maladie et d'infection (on ne détecte pas la présence de virus). Ces sujets sont homozygotes pour une délétion de 32pb du gène de CCR5 (CCR5D32) (il en résulte la production d'une protéine tronquée qui ne s'exprime pas sur la membrane plasmique). Comme CCR5 est la porte d'entrée des VIH monocytotropes, ceux-ci ne peuvent plus infecter leurs cibles cellulaires. Parfois, ces sujets peuvent être infectés sans doute par des VIH lymphotropes ou doubles qui utilisent CXCR4 comme co-récepteurs. Les hétéozygotes pour la délétion CCR5D32, lorsqu'ils sont contaminés, font une infection à progression lente.
Des gènes pour des chémokines ou pour d'autres récepteurs de chémokines ont aussi été impliqués dans les formes à évolution retardée des infection par le VIH.

IV-TRAITEMENT

Deux protéines virales ont été visées par des médicaments, avec comme espoir d'arrêter la réplication du virus. Il s'agit de la transcriptase inverse du virus, nécessaire pour la production du provirus, et de la protéase virale qui clive les protéines virales pour produire les protéines du virion et les enzymes viraux. Des inhibiteurs de ces enzymes empêchent la transmission de l'infection à des cellules intactes, bien que les cellules qui sont déjà infectées, continuent pendant un temps limité à produire des virions. Au bout de deux jours, ces substances peuvent réduire, d'un facteur 100 ou davantage, le titre du virus dans le sang. En même temps, il y a une élévation rapide du nombre des cellules T, surtout des T néoformées (figure XII-5b). Les particules infectieuses de VIH ont sans doute été opsonisées par l'anticorps spécifique et éliminées par des cellules phagocytaires.
Au bout d'un temps variable, le virus devient résistant à l'antiviral à cause de l'expansion de mutants résistants dans la population virale initiale. Une résistance aux inhibiteurs de protéase apparaît déjà après quelques jours. Une résistance à l'inhibiteur de la transcriptase inverse de type didéoxynucléosides, l'AZT (azidothymidine ou zidovudine qui inhibe la production des replicas d'ADN du HIV), s'établit en quelques mois. Cela s'explique parce que la résistance à l'AZT exige trois ou quatre mutations dans la transcriptase inverse virale, tandis qu'une seule mutation suffit pour conférer la résistance aux inhibiteurs de protéase. L'apparition rapide d'une résistance aux substances anti-VIH a conduit à utiliser simultanément plusieurs substances antivirales différentes, chacune détruisant le virus avant qu'aucune souche de virus n'ait eu la chance d'accumuler toutes les mutations nécessaires pour résister à l'ensemble du cocktail.
L'utilisation de cette multithérapie ou HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) donne d'excellents résultats, mais sans réussir à éradiquer le virus chez le malade. Après HAART, les TCD4+ et les TCD8+ naifs réapparaissent montrant la possibilité de régénérescence du pool des T. Ce traitement appliqué dans la phase aiguë, avant la séroconversion, s'accompagne d'une forte réponse CD4+ anti-Gag.
Actuellement, d'autres cibles moléculaires soit produits de gènes du virus (intégrase, Nef, Vif, Tat,Rev et Vpr), soit produits de gènes de l'hôte (CCR5, CXCR4), sont visées par les médicaments. Ainsi, des chémokines peuvent s'opposer, par compétion pour le co-récepteur, à la pénétration du HIV dans la cellule.

V-PRODUCTION D'UN VACCIN

La production d'un vaccin utilisable en prévention ou même en traitement a été programmée presque dés la découverte du virus. La mise au point de ce vaccin se heurte à plusieurs difficultés. La premiere est la difficulté de tester le vaccin, ce qui ne peut se faire chez l'homme. On utilise alors un modèle animal : l'infection des singes par le virus de l'immunodéficience simienne (VIS) est apparentée à celle par le VIH. Cependant, les macaques infectés ne font pas de maladie fatale. On considère alors que le vaccin actif est celui qui permettra d'obtenir surtout des cellules T CD8+, mais sans doute aussi des cellules T CD4+ (TH1) et des Ac neutralisants.
Le second problème vient des mutations rapides du virus qui peuvent conduire à la sélection de mutants qui résisteront à l'immunité produite par des vaccins réalisés avec des virus ne portant pas ces mutations.
Des essais ont été faits avec soit du gp160 et des réinjections utilisant des recombinants de gp120, soit des pox-virus du canarie exprimant les gp160 et gp120 du HIV1, soit des vaccins ADN, soit des cellules dendritiques chargées avec des peptides du HIV....Aucun vaccin n'est pour le moment satisfaisant.